德鲁替康

Deruxtecan（DS-8201a；DS8201a；exatecan 类似物；DX-8951 类似物）是一种用于抗体-药物偶联物（ADC、Patritumab deruxtecan 或 U3-1402）的药物-连接物偶联物，是一种新型、有效的毒素和连接物部分DS-8201。抗体-药物偶联物可选择性、有效地将抗癌药物递送至肿瘤组织，并具有显着的抗肿瘤功效和广泛的治疗窗。 DS-8201a 是一种人表皮生长因子受体 2 (HER2) 靶向抗体-药物缀合物，使用新型接头-有效负载系统与有效的拓扑异构酶 I 抑制剂 exatecan 衍生物（DX-8951 衍生物，DXd）制备。它对曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1) 不敏感的患者来源的具有高和低 HER2 表达的异种移植模型均有效。本研究评估了 DS-8201a 的旁观者杀伤效果，并与 T-DM1 进行了比较。我们确认 DS-8201a 的有效负载 DXd (1) 具有高度膜渗透性，而 T-DM1 的有效负载 Lys-SMCC-DM1 具有较低的渗透性。在体外 HER2 阳性 KPL-4 细胞和阴性 MDA-MB-468 细胞共培养条件下，DS-8201a 杀死这两种细胞，而 T-DM1 和具有低渗透性有效负载的抗体-药物缀合物，抗 HER2- DXd (2)，没有。使用体内成像系统，使用接种 HER2 阳性 NCI-N87 细胞和 HER2 阴性 MDA-MB-468-Luc 细胞混合物的小鼠进行体内评估。在体内，DS-8201a 降低了小鼠的荧光素酶信号，表明 MDA-MB-468-Luc 群体受到抑制；然而，T-DM1 和抗 HER2-DXd (2) 则不然。此外，已证实 DS-8201a 对接种在 NCI-N87 肿瘤对侧的 MDA-MB-468-Luc 肿瘤无效，表明 DS-8201a 的旁观者杀伤作用仅在 HER2 邻近细胞中观察到-阳性细胞，表明对全身毒性的担忧较低。这些结果表明，DS-8201a 由于具有高度膜渗透性的有效负载而具有有效的旁观者效应，并且有利于治疗对 T-DM1 无反应的 HER2 异质性肿瘤。