((1R,2S)-2-(3-氟苯基)-2-((对甲苯氧基)甲基) 环丙基) 甲基乙酸酯

一、基础化学标识

1. CAS 号：1450904-92-3

2. 标准英文全称：

   [(1R,2S)-2-(3-fluorophenyl)-2-{[(4-methylbenzenesulfonyl) oxy] methyl} cyclopropyl] methyl acetate

3. 行业简称：莱博雷生 Ts 酯中间体、对甲苯磺酰氧基环丙烷乙酸酯

4. 分子式：C20H21FO5S

5. 分子量：392.44

6. InChIKey：SKZOOQSXAWLLOW-OTUWIKBVNA-N

7. 构型：环丙烷双手性中心 (1R,2S)，是合成莱博雷生唯一正确手性中间体；(1S,2R) 对映体为关键手性杂质

二、理化性质

1. 外观：白色至类白色结晶粉末

2. 溶解性

• 易溶：二氯甲烷、THF、DMF、DMSO、乙腈

• 可溶：甲醇、乙醇；几乎不溶于水、正己烷、石油醚

3. 化学稳定性

• 分子含OTs（对甲苯磺酰氧基） 优良离去基团，易与酚类发生 SN2 取代；

• 乙酸酯保护基遇浓碱加热易水解脱乙酰；

• 避免高温、强碱、强亲核试剂；密封 2–8℃避光长期储存

4. 预测物性：密度 1.30 g/cm³，LogP=2.75

三、合成上下游完整工艺链路（莱博雷生主线）

上游前体

1. LiBH₄还原内酯开环 → (1R,2S)-2-(3 - 氟苯基)-1,2 - 环丙烷二甲醇

2. 选择性单乙酰化：位阻更小的羟甲基生成乙酸酯，保留另一端游离羟基

3. TsCl 磺酰化：三乙胺 / NMM 作缚酸剂，低温得到本品（目标 Ts 酯中间体）

下游关键反应（醚化）

• 碱：K₂CO₃/ 叔丁醇钾；溶剂 DMF / 乙腈，70–85 ℃

• SN2 机理：嘧啶酚氧负离子进攻 OTs 相连亚甲基，对甲苯磺酸根离去，接入嘧啶侧链

• 后处理同步脱乙酰保护，得到 {(1R,2S)-2-[(2,4 - 二甲基嘧啶 - 5 - 基) 氧甲基]-2-(3 - 氟苯基) 环丙基} 甲醇

  后续经 TEMPO 氧化为羧酸，再与 2 - 氨基 - 5 - 氟吡啶缩合，最终得到莱博雷生 CAS 1369764-02-2

四、两步制备工艺要点

1. 磺酰化制备本品

• 溶剂：二氯甲烷或 THF；温度 0–25 ℃控温

• 投料摩尔比：单乙酰二醇：TsCl: 三乙胺 = 1:1.05:1.2

• 中控杂质：双 Ts 二酯副产物、未乙酰化二醇、消旋手性异构体

• 后处理水洗除去三乙胺盐酸盐，浓缩乙醇重结晶

2. 与嘧啶酚醚化要点

• 需严格控制本品残留≤0.1%，双醚杂质≤0.15%

• 温度过高易发生消除副反应，生成环丙烷烯烃杂质

五、主要工艺质控杂质

1. 手性杂质：(1S,2R) 构型对映体 Ts 酯

2. 双对甲苯磺酰化二酯（双 OTs 副产物）

3. 脱乙酰二醇单 Ts 酯杂质

4. 未反应单乙酰二醇原料、对甲苯磺酸残留

5. 消除烯烃降解杂质

六、工业规格标准

1. HPLC 纯度：医药中间体≥98.0%；精制对照品≥99.5%

2. 手性 ee ≥99.5%，单一立体杂质≤0.10%

3. 水分≤0.3%；残留溶剂（二氯甲烷、DMF、乙醇）符合 ICH Q3C

4. 包装：1kg/5kg 真空铝箔桶，避光防潮密封储存