阿维巴坦 1192491-61-4

一、基础化学标识

游离酸 vs 药用钠盐

1. 阿维巴坦钠（临床 API）

• CAS：1192491-61-4

• 研发代号：NXL-104

• 标准英文名：Avibactam sodium

• 系统名：(2S,5R)-7 - 氧代 - 6-(磺酰氧基)-1,6 - 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 - 2 - 甲酰胺单钠盐

• 分子式：C7H10N3NaO6S

• 分子量：287.23 g/mol

• 关键结构特征

• 母核为1,6 - 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷（DBO），非 β- 内酰胺骨架，区别于他唑巴坦、克拉维酸；固定手性 (2S,5R)，手性纯度为质控核心。

• 二、理化性质

• • 外观：白色至类白色（Off-white）结晶粉末

  • 热性质：＞208℃分解，无明确熔点

  • 溶解性：微溶于水、甲醇；溶于 DMSO/DMF；几乎不溶于乙酸乙酯、甲苯、烷烃

  • PSA：146.2；pKa≈5.3，水溶液弱酸性

  • 水分敏感：遇强碱、高温、高湿易发生磺基水解、双环开环降解

• 三、作用机制（核心优势）

• • 自身无抗菌活性，仅为丝氨酸 β- 内酰胺酶可逆共价抑制剂

  • 抑制谱：

  • 强效抑制 A 类：ESBL、KPC 碳青霉烯酶（临床核心耐药酶）

  • 强效抑制 C 类：AmpC 酶

  • 部分 D 类：OXA-48 型碳青霉烯酶

  • 无 B 类金属酶抑制活性（金属酶感染无效）

  • 独特可逆循环机制：

    酶丝氨酸位点与阿维巴坦形成氨基甲酸酯复合物，双环打开；不同于传统抑制剂不可逆水解失活，本品可环合再生，单个分子可反复灭活多个酶分子，抑酶持久。

• 四、临床复方制剂与适应症

• 1. 头孢他啶 / 阿维巴坦（思福妥，Zavicefta）

• 配比：头孢他啶：阿维巴坦 = 4:1获批适应症：

• • 成人复杂性腹腔感染（联用甲硝唑）

  • 医院获得性 / 呼吸机相关性肺炎

  • 多重耐药革兰阴性菌重度感染（CRKP、产 ESBL/AmpC 肠杆菌、铜绿假单胞菌）

• 2. 氨曲南 / 阿维巴坦（思福诺）

• 针对同时产金属酶 + 丝氨酸酶的复合耐药菌，氨曲南耐受金属酶，阿维巴坦抑制丝氨酸酶，协同覆盖全谱耐药革兰阴性菌。

• 五、工业合成核心路线简述

• • 手性环化构建 **(2S,5R)- 二氮杂双环辛烷母核 **（关键拆分步骤，控制 ee≥99.8%）

  • 羰基环合生成 7 - 氧代内酰胺环

  • 六元氮位磺化：三氧化硫三乙胺复合物引入 - OSO₃H 基团

  • 酰胺化、氢氧化钠成盐，水相重结晶得到阿维巴坦钠一水 / 无水物

    核心质控难点：手性异构体、磺基水解杂质、开环降解杂质。

• 六、标准储存规范

• • 温度分级

  • 长期原料药库存：-20℃冷冻密封避光

  • 车间短期周转：2–8℃冷藏，严禁室温长期存放

  • 环境

  • 湿度 RH＜50%，极强吸湿性，遇水快速降解

  • 全程氮气保护密封，隔绝空气水汽

  • 禁混物料

    强碱、浓酸、胺类、氧化剂、含水溶剂、醇类高温体系

  • 英文标签

    Store tightly sealed under nitrogen at -20°C, dry dark environment, avoid acid, alkali and moisture.

  • 保质期：氮气冷冻密封 36 个月；开盖后 3 个月内用完

• 七、商用质控规格

• • 药用注射级 API：HPLC≥99.5%，单一杂质≤0.1%，ee≥99.8%，水分＜0.2%

  • 关键控制杂质：(2R,5R) 手性对映体、脱磺基降解物、双环开环杂质、铵盐残留

• 八、安全信息

• • GHS：刺激皮肤、眼、呼吸道；粉体吸入有刺激性

  • 操作：全程负压通风橱，丁腈手套 + 护目镜，避免粉尘飞扬

  • HS 编码：2933990990（其他含氮杂环抗生素中间体）