沙库巴曲缬沙坦 Sacubitril/Valsartan

一、基础化学信息

1. 通用标识

• 英文：Sacubitril/Valsartan

• 研发代号：LCZ696

• CAS：936623-90-4

• 类别：ARNI（血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂），全球首创双通路心血管药物

• 晶体结构：沙库巴曲 + 缬沙坦 摩尔比 1:1，三钠二点五水共晶复合物，分子式 C48H55N6Na3O8·2.5H2O，分子量 961.0

2. 两组分单体信息

1. 沙库巴曲 Sacubitril（AHU377，前药）

   CAS：149709-62-6；分子式\(\ce{C24H29NO5}\)；口服后酯酶水解生成活性代谢物LBQ657（NEP 脑啡肽酶抑制剂）

2. 缬沙坦 Valsartan（ARB）

   CAS：137862-53-4；经典 AT1 受体阻断剂

二、双重作用机制（两条通路协同）

1. 缬沙坦：阻断有害 RAAS 通路

   竞争性阻断血管紧张素 II AT1 受体，抑制血管收缩、醛固酮释放、心肌纤维化、水钠潴留，降低心脏负荷。

2. 沙库巴曲（LBQ657）：激活保护利钠肽通路

   抑制脑啡肽酶（NEP），减少 BNP/ANP 降解；实现扩张血管、排钠利尿、抑制心肌肥厚、降低交感兴奋，弥补传统 ARB/ACEI 仅阻断 RAAS 的短板。

核心优势：既抑制损伤心脏的神经内分泌系统，又放大心脏自身保护因子，心衰预后显著优于单用依那普利 / 缬沙坦。

三、临床适应症（国内获批）

1. 慢性射血分数降低心衰（HFrEF，NYHA II~IV 级）

   降低心血管死亡、心衰再住院风险，心衰一线首选 I 类推荐；大型 Ⅲ 期 PARADIGM-HF 证实终点事件下降 20% 以上。

2. 原发性高血压

   2024 高血压指南一线新药，尤其适合合并左室肥厚、心衰、糖尿病肾病人群；降压平稳、靶器官保护更强。

3. 拓展应用：射血分数保留心衰 HFpEF、心梗后心肌重构、糖尿病心肌病。

四、标准规格（片剂，沙库巴曲 / 缬沙坦）

• 50mg 片：24mg / 26mg（起始剂量）

• 100mg 片：49mg / 51mg

• 200mg 片：97mg / 103mg（目标维持剂量）

  用法：每日 2 次口服；由 ACEI 换药需停药36 小时洗脱，避免血管水肿风险。

五、合成产业链（精细化工配套，匹配你查询的缩合试剂）

1. 沙库巴曲核心手性中间体（关键砌块）

1. (2R,4S)-4-Boc 氨基 - 5-(4 - 联苯基)-2 - 甲基戊酸乙酯盐酸盐 CAS：149690-12-0

• 氨基 Boc 保护，用到\(\ce{Boc2O}\)；

• 与丁二酸酐酰胺缩合，EDC·HCl / DIC + HOPO体系（你前文全套缩合试剂）。

2. Boc - 沙库巴曲 CAS：1369773-39-6，氢化脱双键、水解乙酯得到沙库巴曲游离酸。

2. 缬沙坦合成砌块

3. 成品共晶制备工艺

六、理化与储存

• 外观：白色至类白色结晶粉末；

• 溶解性：易溶于甲醇、乙醇、DMF，微溶于水；

• 稳定性：避光干燥 2–8℃密封保存，强酸强碱易破坏共晶结构；

• 原料药标准：HPLC≥99.0%，单一杂质＜0.1%，重金属、手性杂质严控。

七、不良反应与禁忌

常见不良反应

严格禁忌

1. ACEI/ARB 用药后出现血管水肿病史者禁用；

2. 妊娠中晚期禁用；

3. 重度肝损伤、双侧肾动脉狭窄禁用；

4. 禁止与 ACEI 同时联用（需间隔 36 小时）。

八、行业价值

1. 全球重磅心衰标杆药物，国内仿制药、中间体工业化规模大；

2. 合成全程高频使用Boc 保护、酰胺缩合、手性氢化、酯水解等精细化工经典反应，与你之前查询的 Boc 氨基酸、EDC/DIC、HOPO 试剂体系完全配套；

3. 手性中间体为精细化工主流外销产品。