AZD0780 （ PCSK9-IN-12）

基础化学标识

1. CAS 号：2455427-91-3

2. 标准英文 IUPAC

   6'-(((1S,3S)-3-((5-(Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino)-2H-[1,3'-bipyridin]-2-one

   别名（PDB 配体编号）：A1IYR

3. 分子式：\(\boldsymbol{C_{20}H_{20}F_2N_6O_2}\)

4. 分子量：414.41

5. 手性信息：环戊烷环1S,3S双连续手性碳，顺式双 S 构型；(1R,3R) 为无活性对映异构体

二、分子结构分段拆解

1. 母核：2H-[1,3'- 联吡啶]-2 - 酮（吡啶酮药效母核，JAK/BTK 激酶抑制剂通用骨架）

• 左侧吡啶环：2 位羰基（吡咯酮型内酰胺，氢键结合激酶铰链区）

• 右侧 3'- 吡啶环 6' 位：仲胺桥接手性环戊烷片段

2. 手性连接片段：(1S,3S)-1,3 - 二氨基环戊烷

3. 末端药效杂环：5 - 二氟甲氧基嘧啶 - 2 - 胺

• 嘧啶环 2 位仲胺与环戊烷相连；

• 5 位\(\boldsymbol{-OCHF_2}\)（二氟甲氧基）：改善脂水分配、阻断芳香氧化代谢、延长体内半衰期；

特征官能团汇总

三、理化性质

1. 外观：类白色至浅黄结晶固体粉末

2. 溶解性

• 易溶：DMSO、DMF、THF、二氯甲烷、甲醇

• 可溶：乙酸乙酯、异丙醇

• 几乎不溶：水、正己烷、MTBE、石油醚

3. 稳定性

• 常温避光短期稳定，长期 2–8℃氮气密封冷藏；

• 强酸：嘧啶环氨基易质子化，吡啶酮易开环降解；

• 强碱 / 高温：环戊烷手性碳易差向异构，二氟甲氧基易水解脱 HF；

• 对光照中度敏感，长期放置颜色加深。

4. 光学质控：手性 SFC 检测 ee≥99.5%，反式 / 消旋环戊烷为关键工艺杂质

四、药物研发定位

五、工业化合成主线

三大拼接片段

1. 片段 A：6'- 氟 - 2H-[1,3'- 联吡啶]-2 - 酮（芳环 SNAr 离去基底物）

2. 片段 B：(1S,3S)-3-((5 - 二氟甲氧基嘧啶 - 2 - 基) 氨基) 环戊烷 - 1 - 胺（手性二胺砌块）

核心偶联步骤（SNAr 芳香亲核取代）

1. 溶剂 DMA/DMF，缚酸剂碳酸铯，升温 110–130℃；

2. 片段 A 6' 位氟被片段 B 伯胺取代，构建完整分子；

3. 后处理加水析出粗品，乙醇 / 乙酸乙酯 - 正己烷混合溶剂重结晶去除消旋环戊烷杂质。

六、质控标准（医药候选化合物规格）

1. 含量：反相 C18 HPLC ≥99.0%

2. 立体杂质：(1R,3R) 对映体 ≤0.10%，单未知杂质 ≤0.10%，总杂 ≤0.6%

3. 结构确证：¹H/¹³C-NMR、高分辨 HRMS、手性 SFC、单晶 X 衍射（手性构型确证）

4. 水分 ≤0.3%，氟离子残留、重金属 ≤10 ppm

七、储存与操作安全

1. 储存：密封充氮、2–8℃避光防潮，远离强酸、强碱、高温；

2. 操作：含氟杂环固体粉尘，全程通风橱，丁腈手套 + 护目镜；

3. 废液：含氟嘧啶有机废液单独分类收集，禁止直接排放。