索托克拉 Sonrotoclax

1. CAS 号：2383086-06-2

2. 研发代号：BGB-11417

3. 通用名：Sonrotoclax（索罗妥克拉 / 索托克拉）

4. 上市商品名：Beqalzi（2026 年 5 月 FDA 获批）

5. 分子式：\(\boldsymbol{C_{49}H_{59}N_7O_7S}\)

6. 分子量：890.11

7. 手性中心：仅吡咯烷环 C2（2S），立体构型决定药效；环己烷为反式 trans-(1R,4R) 相对构型

三、分子片段拆解

1. 母核：2 - 杂芳氧基苯甲酰胺

• 苯环 2 位：1H - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 - 5 - 氧基（Bcl-2 核心结合杂环）

• 苯环 4 位：7 - 氮杂螺 [3.5] 壬烷刚性螺环，改善口服吸收与代谢稳定性

2. 螺环侧链

   螺环氮连接 (2S)-2-(2 - 异丙基苯基) 吡咯烷基；邻异丙苯基填充蛋白疏水口袋，对抗维奈克拉耐药突变（G101V）

3. 左端磺酰胺药效头

   3 - 硝基 - 4-[(反 - 4 - 羟基 - 4 - 甲基环己基) 甲氨基] 苯磺酰基

• 叔羟基提升水溶性、降低血浆蛋白结合；硝基调控氢键作用强度

• 磺酰胺键连接苯甲酰胺，构成分子关键铰链区

四、理化性质

1. 外观：类白色至浅黄固体粉末

2. 溶解性

• 易溶：DMSO、DMF、二氯甲烷、THF

• 微溶：甲醇、乙醇、乙酸乙酯

• 几乎不溶于水、正己烷、MTBE

3. 稳定性

• 干燥避光 2–8℃氮气密封长期保存；

• 强酸易水解磺酰胺，强碱会发生硝基还原、吡咯烷差向异构；

4. 光学纯度质控：SFC 手性检测 ee≥99.5%，R - 吡咯烷异构体为无效杂质

五、药理与临床定位

1. 靶点：高选择性 Bcl-2 抑制剂，对野生型及 G101V 突变 Bcl-2 强效抑制，对 Bcl-xL/Mcl-1 选择性高，无明显血小板毒性（区别于双靶点抑制剂）

2. 作用机制：竞争性结合 Bcl-2 BH3 沟槽，解除线粒体凋亡抑制，诱导淋巴瘤细胞程序性死亡

3. 获批适应症（FDA 2026）

   复发 / 难治性套细胞淋巴瘤（MCL），既往至少 2 线治疗（含 BTK 抑制剂失败）

4. 在研适应症：急性髓系白血病、华氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤

5. 对比维奈克拉 (Venetoclax)

• 对 Bcl-2 G101V 耐药突变活性大幅提升；

• 体内半衰期更短，无药物蓄积，降低肿瘤溶解综合征风险；

• 口服生物利用度更高，给药窗口更宽

六、合成工艺分段（四大拼接片段）

1. 片段 A：2-(1H - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 - 5 - 氧基)-4-(7 - 氮杂螺 [3.5] 壬 - 7 - 基) 苯甲酸

2. 片段 B：(2S)-2-(2 - 异丙基苯基) 吡咯烷，与 A 发生螺环 N - 烷基化

3. 片段 C：4-[[反 - 4 - 羟基 - 4 - 甲基环己基] 甲氨基]-3 - 硝基苯磺酰氯

4. 终步缩合：羧酸活化后与芳磺酰胺低温偶联，重结晶 / HPLC 精制得到 Sonrotoclax 游离碱

七、检测与储存规范

1. 质控指标：

• 含量：C18 反相 HPLC ≥99.0%

• 手性纯度：手性 SFC ee≥99.5%

• 单一最大杂质≤0.1%，总杂≤0.5%

2. 储存：密封充氮、2–8℃避光防潮，远离强酸、还原剂；

3. 操作防护：含硝基芳烃粉尘，全程通风橱，佩戴丁腈手套、护目镜。