2212021-83-3 新品

1. CAS 号：2212021-83-3

2. 英文全称：5-[(S)-2,2-Dimethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1-[(1S,2S)-2-methyl-1-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)cyclopropyl]-1H-indole-2-carboxylic acid

3. 分子式：\(\boldsymbol{C_{22}H_{25}N_3O_5}\)

4. 分子量：411.46

5. 俗称：奥格列龙（Orforglipron）关键羧酸中间体（行业简称中间体 7）

6. 手性中心（共 4 个手性碳）

• 四氢吡喃环：4 位（S）

• 环丙烷环：1 位（S）、2 位（S）

  全手性构型固定，消旋杂质为工艺控制重点

二、结构基团拆解

1. 母核：1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

• 吲哚 2 位：羧基（-COOH，下游用于酰胺缩合）

• 吲哚 5 位：(S)-2,2 - 二甲基四氢吡喃 - 4 - 基（增溶、改善药代性质）

• 吲哚 N1 位：手性环丙基取代基

2. 侧链环丙烷片段：(1S,2S)-2 - 甲基环丙基，环丙基 1 位连接5 - 氧代 - 4,5 - 二氢 - 1,2,4 - 噁二唑（噁二唑酮，GLP-1 受体药效核心杂环）

3. 特征官能团：羧酸、吲哚、手性四氢吡喃、顺式手性环丙烷、1,2,4 - 噁二唑酮

三、理化性质

1. 外观：类白色至浅米黄色固体粉末

2. 溶解性

• 易溶：DMF、DMSO、二氯甲烷、甲醇、THF

• 微溶：乙酸乙酯、异丙醇

• 几乎不溶：水、正己烷、甲基叔丁基醚

3. 稳定性

• 常温干燥密封稳定；避光冷藏（2–8℃）长期保存

• 碱性条件：羧基成盐；强酸高温下噁二唑酮易水解开环

• 手性构型对酸碱、高温敏感，易发生消旋

4. 纯度商用规格：医药级≥99%，手性 ee 值≥99.5%，单杂≤0.1%

四、核心用途

1. 药物合成定位

2. 合成砌块特性

• 羧基：可酰胺化、酯化、还原、酰氯衍生；

• 噁二唑酮：GLP-1 激动剂必需药效基团，模拟内源性多肽结合口袋；

• 二甲基四氢吡喃：提升分子水溶性、降低血浆蛋白结合、延长半衰期；

• 双 S 手性环丙烷：锁定分子空间构象，保证靶点选择性。

五、工业化合成核心路线

1. 前置片段 1：(S)-5-(2,2 - 二甲基四氢吡喃 - 4 - 基)-1H - 吲哚 - 2 - 甲酸乙酯（Negishi 偶联 / Evans 不对称加成两条工艺路线，大厂选用 Evans 辅基路线避免手性 SFC 纯化）

2. 前置片段 2：(1S,2S)-2 - 甲基 - 1-(5 - 氧代 - 1,2,4 - 噁二唑 - 3 - 基) 环丙烷溴 / 碘手性砌块

3. 关键步骤：吲哚 N1 位手性环丙烷基化（碱促 N - 烷基化，低温控消旋）

4. 收尾：酯水解得到目标羧酸，酸化析出、重结晶提纯

六、储存与操作规范

1. 储存：2–8℃冷藏，氮气保护密封，避光防潮，远离强酸强碱；

2. 操作防护：固体粉尘避免吸入，通风橱操作，佩戴丁腈手套护目镜；

3. 质控检测：HPLC（反相 C18 测含量）、手性 SFC（测对映体纯度）、核磁 ¹H/¹³C-NMR、MS 确证结构。

七、上下游关联中间体速查

1. 上游：(S)-2,2 - 二甲基四氢 - 2H - 吡喃 - 4 - 酮、(1S,2S)-2 - 甲基环丙基氰、5 - 溴吲哚 - 2 - 甲酸酯

2. 下游：Orforglipron API（CAS 2212021-82-2）