富替巴替尼

富替巴替尼 Futibatinib（TAS‑120）

理化基础

• 外观：白色结晶粉末

• 溶解性：几乎不溶于水；pH 升高溶解度下降；溶于 DMSO，微溶于乙醇；制剂需要特殊增溶处方技术。

• 结构特征：带丙烯酰胺共价弹头，可与蛋白半胱氨酸残基发生迈克尔加成，实现不可逆共价结合；手性吡咯烷母核、二甲基苯乙炔侧链。

• 储存：固体‑20℃密封避光；溶液避免反复冻融；商用纯度 98‑99.5%（API / 科研级）。

分子化学生物作用机制（核心）

1. FGFR1‑4 不可逆共价抑制（最核心）

   分子上丙烯酰胺基团，共价结合 FGFR 激酶 P‑loop 环上保守Cys491 半胱氨酸残基，不是简单竞争性结合 ATP 口袋；结合不可逆，靶点蛋白需要重新合成才能恢复激酶活性PMC。

• IC₅₀：FGFR1/2/3/4 均为 nM 级别强效抑制，阻断 FGFR 磷酸化；下游 PI3K‑AKT、RAS‑MAPK 信号通路被阻断，抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡。

• 优势：对可逆 FGFR 抑制剂产生耐药的 FGFR2 激酶域突变（V565I、N550H 等）仍然具备抑制活性，解决部分获得性耐药问题。

2. 激酶选择性

   对 300 + 激酶选择性良好，主要靶向 FGFR 家族；对其它激酶抑制弱，降低脱靶毒性风险。
3. 药理表型

   抑制 FGFR 驱动肿瘤细胞增殖；异种移植动物模型体内口服有效，抑制胆管癌、胃癌等 FGFR 异常肿瘤生长；会影响肾脏 FGFR 通路，提升血磷水平，是特征药效学标志物。

化工 / 产业应用场景

1. 抗肿瘤药物原料药（API）

• 海外获批口服制剂 Lytgobi，用于FGFR2 融合 / 重排的不可切除肝内胆管癌；原料药用于制剂开发、仿制药研发、处方工艺研究（溶出、晶型、盐型筛选）National C...。

• 合成工艺：核心为 Sonogashira 炔偶联、手性吡咯烷片段拼接、丙烯酰胺弹头构建；关注手性纯度、丙烯酰胺杂质控制（基因毒性警示结构）。