MBX 8025

一、有机合成化工：原料药成品 + 代谢药物合成砌块

1. 分子基础理化与结构化工特征

1. 三氟甲基苯醚、硫醚桥链、手性乙氧基烷基（R 手性中心）、末端乙酸羧基；

2. 羧基可与 L - 赖氨酸、氢氧化钠成盐，大幅改善水溶性、结晶性、口服生物利用度；

3. 芳环、硫醚、醚键可卤代、烷基化修饰，用于 PPAR 亚型选择性衍生物构效研发。

2. 工业化合成化工定位

1. 全球高选择性 PPARδ 标杆 API：以取代苯酚、手性丙硫醇、卤代乙酸酯为关键中间体，经醚化、硫醚缩合、手性拆分、水解制游离酸；再与 L - 赖氨酸 / NaOH 中和结晶，得到药用晶型原料药，晶型工艺直接决定制剂溶出稳定性。

2. 代谢调控药物先导砌块：依托三氟甲基芳醚 - 硫醚独特骨架，用于开发新型 PPARδ 激动剂，针对脂肪肝、胆汁淤积、高血脂、糖尿病等代谢疾病做结构优化。

二、制剂化工领域作用（上市口服片剂核心活性原料药）

1. 口服固体制剂主药

1. 成盐增溶核心工艺：游离酸水溶性差，赖氨酸盐 / 钠盐大幅提升水溶解度，无需大量表面活性剂助溶，简化片剂配方；

2. 粉体结晶性优良，流动性稳定，可直接与微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁混合干压，规模化生产工艺简单；

3. 制剂稳定调控：分子含硫醚、三氟甲基，避光、低湿制粒压片；配方采用中性辅料，避免强酸强碱引发硫醚氧化、羧基降解变色。

2. 制剂适配适应症

三、分子生化 / 药理化学核心靶向作用（药物核心化学机理）

1. PPARδ 受体高选择性激动（分子靶向化工机制）

1. MBX-8025 小分子通过氢键、疏水作用、范德华力特异性结合PPARδ 过氧化物酶体增殖物激活受体，EC₅₀仅 2 nM；对 PPARα 选择性＞750 倍，对 PPARγ 选择性＞2500 倍，几乎无脱靶作用。

2. 激活 PPARδ 后，受体入核与靶基因启动子结合，调控数百种代谢、炎症、纤维化相关基因转录，是全部药效的化学基础。

2. 下游多层次生化调控（临床治疗化学逻辑）

（1）脂质与糖代谢调控（NASH、高血脂、糖尿病）

• 上调肝细胞、骨骼肌脂肪酸氧化基因，加速游离脂肪酸分解消耗，减少肝脏甘油三酯、胆固醇堆积；

• 提升细胞葡萄糖摄取与线粒体呼吸效率，改善胰岛素抵抗，降低空腹血糖、高胰岛素血症，降低肝脏脂毒性损伤。

（2）抗胆汁淤积、修复胆管（原发性胆汁性胆管炎 PBC）

• 调控胆汁酸合成与转运基因，抑制肝脏毒性胆汁酸蓄积；

• 减轻胆管上皮炎症、减少肝星状细胞活化，抑制肝脏纤维化进程，降低碱性磷酸酶（ALP）、胆红素等胆汁淤积标志物。

（3）抗炎抗氧化生化作用

3. 体内代谢化学特性

四、分析检测与生化科研化工试剂用途

1. 药典级药品标准对照品

• 上市片剂含量测定、有关物质杂质检查、基因毒性杂质筛查；

• 药品稳定性试验、申报质量分析方法开发。