RMC6236

概述RMC-6236(Daraxonrasib)是一种口服，直接靶向RAS（ON）多选择性抑制剂，可用于癌症的研究。它能够阻断RAS（ON）与其下游效应物的相互作用来抑制RAS信号传导，通过靶向致癌RAS突变(G12X、G13X和Q61X)来发挥作用，这些突变是癌症的常见驱动因素，包括胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）。作用机制RMC-6236通过独特的“分子胶”机制抑制RAS信号通路，即通过与细胞内的分子伴侣蛋白亲环蛋白A（CyclophilinA,CypA）结合，形成一个二元复合物。随后，该复合物能够与RAS蛋白的活性状态（RAS(ON)）结合，形成一个稳定的三元复合物。CypA是一种细胞内广泛存在的分子伴侣蛋白，通常不与RAS蛋白直接结合。但在RMC-6236存在的情况下，CypA被药物修饰后能够与RAS(ON)形成高亲和力的结合界面。三元复合物的形成使得RAS(ON)无法与下游效应蛋白（如RAF、PI3K等）结合，从而阻断了RAS的信号传导。且与KRASG12C选择性抑制剂（如Sotorasib）不同，RMC-6236靶向RAS(ON)状态，且不依赖特定突变位点，可抑制因继发突变（如G12D、G13D）导致的耐药。