FAPI 34

FAPI-34 是一种成纤维细胞激活蛋白 (FAP) 抑制剂，具有良好的药代动力学和生化特性。

FAP是一种II型跨膜糖蛋白，属于二肽基肽酶IV样家族的丝氨酸蛋白酶，这类蛋白酶通过脯氨酰切割作用表达于CAF细胞表面形成二聚体。因此，FAP成为极具潜力的诊断和治疗靶点。它在调节细胞外基质方面发挥着复杂作用。与其他二肽基肽酶家族成员不同，FAP在变性胶原蛋白中具有凝胶酶活性，尤其当被基质金属蛋白酶切割时表现显著。

大多数上皮肿瘤会招募成纤维细胞等非恶性细胞，并将其激活为癌相关成纤维细胞。这一过程常导致膜丝氨酸蛋白酶成纤维细胞活化蛋白（FAP）的过度表达。研究表明，携带DOTA的FAP抑制剂（FAPIs）能通过PET/CT扫描生成高对比度图像。由于SPECT作为成本更低、应用更广泛的PET替代方案，99mTc标记的FAPIs成为适用于更多患者影像诊断的理想示踪剂。

FAPI（氟代氨基丙酸）作为新型示踪剂，可用于评估和治疗多种癌症，除了FAPI造影剂的诊断价值外，其在放射性核素治疗患者筛选中的潜在应用前景同样引人注目。针对FAP蛋白设计的177Lu标记内化抗体在临床前模型中已验证有效。对于具有高摄取率但生物半衰期较短的造影剂，采用物理半衰期较短的放射性核素可能比使用长寿命放射性核素更为合适。基于这些考量，研究者在临床前阶段使用64Cu对FAPI类似物进行了评估。64Cu与67Cu的组合堪称诊疗一体化的创新方案：64Cu作为正电子发射放射性同位素，半衰期达12.7小时，既支持诊断示踪剂的集中生产和分发，又便于开展前瞻性剂量测定；而67Cu虽与177Lu具有相似的物理特性，但半衰期更短。相较于68Ga-FAPI-04,64Cu-FAPI-04在肝脏和肠道显示出更高的活性。尽管已知靶向成分相同的放射性金属会影响生物分布，但对于铜元素而言，DOTA的弱螯合作用可能导致肝脏中游离64Cu的摄取增加。而对于放射性肽类药物，选用其他螯合剂可显著降低肝脏活性。然而，除非与游离铜有关，改变从快速肾脏清除到较慢的肝胆排泄的清除率可能会通过增加放射性配体的生物利用度而有利于治疗应用。