Ribociclib

  Ribociclib (LEE011) 是一种具有 ATP 竞争性和口服活性的 CDK4/6 抑制剂，IC50 值分别为 10 nM 和 39 nM，对 cyclin B/CDK1 复合体的活性低于其 1000 倍。

  癌细胞通过绕过有丝分裂细胞周期进程的正常调控，实现增殖状态的失控。视网膜母细胞瘤抑癌蛋白(pRb)掌管着一个关键的细胞周期检查点，正常情况下能阻止G1期细胞在缺乏适当有丝分裂信号时进入S期。癌细胞常通过与D型细胞周期蛋白结合的周期蛋白依赖性激酶(CDK)4或CDK6，持续磷酸化并使pRb功能失活，从而克服pRb依赖的生长抑制。目前有三种选择性CDK4/6抑制剂——辉瑞的帕博西尼(Ibrance®)、诺华的瑞博西尼以及礼来的阿贝西利，正在多种pRb阳性肿瘤类型（包括乳腺癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤和非小细胞肺癌）中处于不同研发阶段。迄今为止获得的积极临床数据，最终验证了二十年前提出的假说：细胞周期蛋白D-CDK4/6通路是癌症治疗的合理靶点。

  促有丝分裂信号（如Ras-MAP激酶和PI3K信号通路）通过转录及转录后机制刺激D型细胞周期蛋白在G1早期积累。PI3K依赖的AKT激活会抑制糖原合成酶激酶3β（GSK3β）——该激酶被激活后会磷酸化细胞周期蛋白D1，触发其核输出及蛋白酶体降解。在乳腺癌细胞中，配体或突变激活的雌激素受体直接结合CCND1启动子，导致细胞周期蛋白D表达持续增强。完全组装的细胞周期蛋白D-CDK4/6全酶的异常激活会因CCND1基因扩增或p16INK4A缺失（细胞周期蛋白D-CDK4/6活性的化学计量抑制剂）等遗传事件进一步加剧。激活的细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物启动pRb磷酸化，并与G1中晚期开始积累的细胞周期蛋白E-CDK2复合物协同作用，促使pRb发生完全超磷酸化并丧失功能。随后释放的E2F转录因子驱动细胞进入S期所需基因的表达，最终引发有丝分裂。细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物还会磷酸化转录因子FOXM1，通过FOXM1依赖性机制促进细胞增殖相关基因表达并抑制衰老诱导。在ER阳性乳腺癌中，要有效恢复pRb依赖性肿瘤抑制活性，需通过药物同时抑制ER信号通路和细胞周期蛋白D-CDK4/6活性。

参考文献

 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0816