多替诺雷 Dotinurad

多替诺雷 Dotinurad

多替诺雷（Dotinurad，商品名：优乐思/Urece）是一种新型选择性尿酸重吸收抑制剂（SURI），通过抑制肾脏尿酸转运体1（URAT1）促进尿酸排1泄，用于治疗痛风和高尿酸血症。它由日本富士制药研发，已在日本（2020年）、中国（2024年12月）等国家获批上市。以下是对多替诺雷的优势和作用机制的详细介绍。

药品优势

高效降尿酸：

• 多替诺雷通过选择性抑制URAT1，显著降低血尿酸水平。临床试验显示，4 mg/日多替诺雷治疗24周，73.6%中国痛风患者血尿酸≤6 mg/dL（360 μmol/L），优于非布司他40 mg（38.1%）。日本58周研究中，100%患者达标（≤6 mg/dL）。

• 适用于痛风、高尿酸血症及尿酸相关疾病（如尿酸性肾病）。

高选择性，副作用少：

• 多替诺雷对URAT1抑制作用强（IC50 0.0372 μmol/L），对其他尿酸转运体（如ABCG2、OAT1、OAT3）影响小（IC50 1.32-4.16 μmol/L），相比苯溴马隆（IC50 0.190 μmol/L）等非选择性药物，降尿酸效率更高，安全性更好。

• 长期使用（58周）对肝肾功能影响小，适合肝功能受损患者（无需剂量调整）。

适合排泄障碍型高尿酸血症：

• 日本痛风患者中，尿酸排泄障碍型占60%以上，多替诺雷通过增强尿酸排泄，特别适合此类患者，优于抑制尿酸生成的药物（如别嘌醇、非布司他）。

快速起效与剂量灵活：

• 口服后快速吸收（t_max 1-2小时），0.5-4 mg剂量范围内疗效呈剂量依赖性，起始0.5 mg/日，逐渐增至2 mg/日（维持），最大4 mg/日，适应个体化治疗。

安全性与耐受性佳：

• 临床试验显示，常见副作用（如头痛、恶心）轻微且可逆，严重不良反应（如肾功能异常）发生率低（<5%）。

• 相比苯溴马隆（因肝毒性在美欧部分国家撤市），多替诺雷肝毒性风险低。

改善生活质量：

• 通过降低尿酸水平，减少痛风发作频率（研究显示12周内发作率显著降低）和尿酸结晶沉积，缓解关节疼痛，改善患者活动能力。

作用机制

多替诺雷通过选择性抑制URAT1促进尿酸排泄，降低血尿酸水平，其机制如下：

抑制URAT1：

• URAT1是肾近端小管顶端膜上的尿酸重吸收蛋白，负责将尿酸从尿液重吸收回血液。多替诺雷竞争性结合URAT1（IC50 3.6 µM），阻断尿酸重吸收，增加尿酸排泄。

• 对ABCG2（尿酸排泄因子）、OAT1/OAT3（有机阴离子转运体）抑制作用弱，减少非特异性代谢干扰。

降低血尿酸水平：

• 通过增加尿酸排泄（尿酸尿症），降低血清尿酸浓度（目标≤6 mg/dL），防止尿酸盐在关节、肾脏沉积，减少痛风石和尿酸性肾结石形成。

• 临床研究表明，2 mg/日多替诺雷可使血尿酸降低42.66%，4 mg/日降低61.09%（12周）。

保护肾功能：

• 通过控制尿酸水平，减少尿酸性肾病和肾结石风险。长期使用（58周）未见显著肾功能损害。

• 相较于莱西奈德（因血肌酐升高受限），多替诺雷肾毒性风险低。

药代动力学：

• 吸收：口服吸收迅速，生物利用度高，C_max与剂量成正比（0.5-20 mg）。

• 分布：广泛分布，血浆蛋白结合率约90%。

• 代谢：主要经肝脏代谢（CYP3A4），代谢物无活性。

• 排泄：尿液（60%）和粪便（40%）排泄，t_1/2约8-10小时。

• 外用：无外用制剂，仅口服片剂。

临床应用与特点

适应症：

• 痛风：急性发作后长期管理，预防发作和痛风石。

• 高尿酸血症：无症状高尿酸血症（>7 mg/dL，或伴高血压、糖尿病等）。

• 尿酸相关疾病：尿酸性肾病、肾结石预防。

剂型与用法：

• 片剂：0.5 mg、1 mg、2 mg、4 mg。

• 成人剂量：起始0.5 mg/日（口服，每日1次，饭后），2-4周后根据尿酸水平增至2 mg/日（维持），最大4 mg/日。

• 疗程：急性症状6-12周，慢性管理长期使用，需定期监测尿酸（目标≤6 mg/dL）。

• 儿童：缺乏数据，慎用。

疗效证据：

• 中国3期研究（n=451，24周）：4 mg多替诺雷使73.6%患者尿酸≤6 mg/dL，优于非布司他（38.1%）。

• 日本2期研究（n=200，12周）：0.5-4 mg多替诺雷使尿酸降低21.81-61.09%，达标率（≤6 mg/dL）随剂量增加。

• 日本3期研究（n=201，14周）：2 mg多替诺雷尿酸降低效果非劣于苯溴马隆50 mg，安全性更佳。

局限性：

• 尿酸结石风险：增加尿酸排泄可能导致尿酸性结石，需联合尿液碱化剂（如枸橼酸盐）或保持尿pH>6.0。

• 不用于急性痛风：仅用于长期管理，急性发作需用NSAIDs（如双氯芬酸）或秋水仙碱。

• 国内上市初期：中国2024年12月获批，渠道市场预计2025年3月底进入，需海外代购或医院处方。

与别嘌醇的比较

别嘌醇（Allopurinol）：

• 机制：黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI），抑制尿酸生成，适合尿酸生成过多型患者。

• 适应症：痛风、高尿酸血症、肿瘤溶解综合征。

• 优势：价格低廉，长期安全性高，适合多种患者。

• 局限：可能引发超敏反应（AHS，0.1-0.4%），HLA-B*5801基因阳性者风险高；不直接增加尿酸排泄。

• 与多替诺雷比较：多替诺雷通过促进排泄作用更快，适合排泄障碍型患者；别嘌醇更适合生成过多型或肿瘤溶解综合征。两者可联合使用（多替诺雷+低剂量别嘌醇），增强降尿酸

总结

多替诺雷是一种高效、安全的选择性尿酸重吸收抑制剂，通过抑制URAT1促进尿酸排泄，治疗痛风和高尿酸血症。其优势包括快速降尿酸、高选择性、副作用少、适合排泄障碍型患者和肝功能受损者。相比别嘌醇（抑制尿酸生成）、萘甲唑啉（鼻/眼充血）和乙哌立松（肌肉松弛），多替诺雷针对尿酸代谢，机制独特，适合长期管理。使用时需监测尿酸和肾功能，预防尿酸结石，避免酒精和高嘌呤饮食。中国患者可通过医院处方或正规代购获取，2025年3月后市场可及性将提高。