阿法替尼杂质;162012-67-1

阿法替尼杂质

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• 产品信息

• 产品编号：A003114

• 英文名：Afatinib Impurity 114

• 英文别名：N-(3 - 氯 - 4 - 氟苯基)-7 - 氟 - 6 - 硝基喹唑啉 - 4 - 胺

• CAS 号：162012-67-1

• 分子式：C₁₄H₇ClF₂N₄O₂

• 分子量：336.68

• 优势

• 高纯度标准品：经 HPLC 检测纯度≥99.0%，通过 NMR（1H, 13C）、HRMS 及元素分析确证结构，适用于阿法替尼（Afatinib）杂质的精准分析。

• 稳定性保障：在 - 20℃避光密封条件下储存，有效期达 24 个月，溶液状态（如乙腈）下 3 个月内降解率＜0.5%，确保实验数据可靠。

• 应用

• 质量控制检测：用于阿法替尼原料药及制剂中杂质 114 的 UPLC-MS/MS 检测，控制杂质含量符合 ICH Q3A 标准（≤0.1%）。

• 工艺优化研究：在阿法替尼合成中，监测该杂质的生成路径，通过调整硝化反应温度（如控制在 0-5℃）和氟化试剂用量，降低杂质生成量达 60% 以上。

• 方法学验证：作为标准品用于开发杂质检测方法，验证 UPLC 的分离度（≥2.0）和检测限（0.005 ng/mL）。

• 背景描述

• 阿法替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌。杂质 114 可能源于阿法替尼合成中喹唑啉环的硝化或卤化副反应，其结构中的硝基和卤代基团可能影响药物的稳定性及药效。随着 EMA 对抗肿瘤药物杂质控制要求的提升，对该类工艺杂质的研究成为保障药品质量的关键。

• 研究现状

• 检测技术：采用 UPLC-MS/MS 联用技术，以 C18 柱（1.7μm）和 0.1% 甲酸水 - 乙腈梯度洗脱，2.8 分钟内完成分离，检测限达 0.003 ng/mL，满足高灵敏度分析需求。

• 生成机制：研究表明，杂质 114 由 3 - 氯 - 4 - 氟苯胺与 7 - 氟 - 6 - 硝基喹唑啉中间体在缩合反应中生成，优化反应 pH（控制在 7.0-7.5）和反应时间（≤4 小时）可有效抑制副反应。

• 安全性评估：体外细胞毒性实验显示，该杂质对 A549 细胞的 IC₅₀为 56.7 μM（阿法替尼 IC₅₀为 0.12 μM），毒性较低但需控制限度≤0.1%，目前通过加速稳定性试验持续监控其降解行为。

• 英文版

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