(N-Me-Tyr1,N-Me-Arg7,D-Leu-NHEt8)-Dynorphin多肽定制合成制备

(N-Me-Tyr¹, N-Me-Arg⁷, D-Leu-NHEt⁸)-Dynorphin A (1-8) 是一种通过化学修饰获得的强啡肽A（1-8）稳定类似物，具有显著的生物活性与临床研究价值。以下从分子结构、修饰策略、药理机制及应用领域展开分析：

一、分子结构与修饰策略

核心序列与修饰位点

该化合物基于强啡肽A（1-8）的氨基酸骨架，通过以下修饰增强稳定性与活性：N-甲基酪氨酸（N-Me-Tyr¹）：在酪氨酸残基的氨基端引入甲基，提升抗酶解能力。

N-甲基精氨酸（N-Me-Arg⁷）：第七位精氨酸的胍基被甲基化，调节电荷分布与受体结合力。

D-亮氨酸乙酯（D-Leu-NHEt⁸）：末端亮氨酸的羧基被乙酯化，并采用D型构型，延长半衰期。

化学式与分子量分子式：C₅₀H₈₁N₁₅O₉（部分文献标注为C₅₆H₉₃N₁₉O₁₀，差异源于末端修饰计算方式）。

分子量：1036.27 Da（基于C₅₀H₈₁N₁₅O₉计算），另有研究推算为1192.46 Da（考虑乙酯化修饰）。

二、药理机制与受体作用

κ阿片受体（KOR）高选择性激动

该化合物通过激活KOR抑制痛觉信号传导，其镇痛效果优于传统阿片类药物，且无明显呼吸抑制副作用。

构效关系优化

N-甲基化修饰：增强受体亲和力，降低对μ型（MOR）和δ型（DOR）阿片受体的交叉作用，减少成瘾风险。

D-氨基酸引入：D-亮氨酸乙酯修饰改变空间构象，延长半衰期，并可能优化与KOR的结合特性。

三、应用领域与实验价值

镇痛研究

动物实验表明其镇痛效果显著，且成瘾性低于传统阿片类药物，适用于慢性疼痛与癌痛管理。

成瘾治疗

可逆转阿片类药物依赖引起的奖赏效应，成为潜在的戒断治疗候选药物。

神经保护

通过调控KOR通路减轻神经元损伤，在帕金森病等神经退行性疾病模型中表现出保护作用。

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