IRE1抑制剂III，4μ8CCalbiochem,14003-96-4

一般描述

一种细胞可渗透的香豆素邻羟基醛化合物，通过席夫碱的形成共价靶向IRE1 Lys907，以时间和剂量依赖性方式抑制IRE1 RNase活性（在基于FRET的RNA裂解试验中进行0、2、4、8、16分钟的药物预孵育，IC50分别为550、230、180、100和45 nM），可有效防止ER应激诱导的位点特异性mRNA剪接以及衣霉素（目录号654380）治疗后MEF培养物中RIDD（受调节的IRE1依赖性降解）mRNA降解（针对Xbp1剪接和Scara3降解，IC50分别为6.9和4.1 µM）。还证明可抑制大鼠AR42J肿瘤腺泡胰腺细胞中的ER能力扩展（有效浓度为32 µM）和淀粉酶分泌（IC50<2 µM) upon stress induction by Dexamethasone (Cat. No. 265005）治疗。结构分析表明，IRE1天然构象中水对Lys907的可及性降低，这说明了Lys907席夫碱形成的异常稳定性，并形成了4μ8C和STF083010（目录编号412510）选择性抑制IRE1 RNase的基础。尽管在没有ADP的情况下，4μ8C（而非STF083010）也显示出通过与IRE1 Lys599形成席夫碱来抑制IRE1自磷酸化，但细胞核苷酸阻止4μ8C靶向IRE1 Lys599并在细胞内抑制IRE1激酶活性。 一种细胞可渗透的香豆素邻羟基醛，通过席夫碱的形成共价靶向IRE1 Lys907，以时间和剂量依赖性方式抑制IRE1 RNase活性（在RNA裂解试验中进行0和16分钟的药物预孵育，IC50分别为550和45 nM），可有效防止ER应激诱导的位点特异性mRNA剪接以及衣霉素（目录号654380）治疗后MEF培养物中RIDD（受调节的IRE1依赖性降解）mRNA降解（针对Xbp1剪接和Scara3降解，IC50分别为6.9和4.1 µM）。与STF083010（目录编号412510）相比，在无细胞测定中，4μ8C还显示出在不存在ADP的情况下通过与IRE1 Lys599形成席夫碱来抑制IRE1自磷酸化，但是细胞核苷酸阻止4μ8C在细胞内靶向IRE1 Lys599。

其他说明

Cross, B.C.S., et al. 2012.Proc.Natl. acad.Sci. USA109, E869.