奥美拉唑

奥美拉唑用途与合成方法药理作用奥美拉唑(omeprazole)是一种用于治疗消化性溃疡和胃食管反流病(GERD)等疾病的质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞质子泵所在部位，并转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与质子泵的巯基呈不可逆结合，生成亚磺酰胺与质子泵(H+-K+-ATP酶)的复合物，从而抑制该酶活性，使壁细胞内的H+不能转运到胃腔中，阻断胃酸分泌的最后步骤，可使胃液中的胃酸量大为减少。故本品对多种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用(如基础胃酸分泌以及由组胺、五肽胃泌素及刺激迷走神经引起的胃酸分泌，包括对H2受体阻断药不能抑制的由二丁基环腺苷酸引起的胃酸分泌)。这与本品对质子泵的抑制作用具有不可逆性有一定关系，只有待新的质子泵形成后，泌酸作用才能恢复。奥美拉唑由瑞典AstraZeneca制药公司研制并在1988年以商品名洛赛克在瑞典首次上市，到1992年已有65个国家和地区批准和使用，1998～2000年连续三年列全球畅销药物的名，2002年其销售额为52亿美元。抑制胃酸分泌药奥美拉唑是一种能够有效抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂,市面上流通的商品名称包括安胃哌唑、奥咪拉唑、亚枫咪唑、洛赛克、甲氧磺唑、沃必唑、渥米哌唑，属于抑酸类药物，常见的抑酸类药物还包括泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑，作用机制是选择性性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+,K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和胃泌素瘤(卓-艾综合征)。但需要注意过度使用奥美拉唑等抑酸类药物，可导致胃酸浓度降低，酸性减弱，那么进入胃里的病菌就可能不被杀死，进入肠道，使肠道感染病菌危险加倍，那么就可能腹泻。因胃酸降低影响消化，进而影响肠道对钙、铁等微量元素及维生素的吸收，导致机体缺钙，易发生骨折。图1为奥美拉唑结构式。合成路线1）2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(2)2,3,5-三甲基吡啶、磷钨酸加至三颈瓶中，搅拌加热到90℃，缓慢滴加H2O2，约2h滴毕，保温反应。加入少量水合肼分解过量的H2O2，用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液浓缩，得白色固体2。2）2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(3)2中缓慢加入浓硫酸，搅拌加热至90℃，滴加由浓硫酸与硝酸组成的混酸，1.5h滴毕，保温反应。冷却至0℃，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相倒入冰水中，加5％碳酸钠溶液调至中性，静置分层，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得淡黄色固体3。3）2-羟甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶(4)3和冰乙酸搅拌加热至90℃，缓慢滴加乙酐，约50min滴毕，同温继续反应2h。减压回收溶剂，剩余物冷却至60℃，加入15％盐酸，保温反应2h，加10％碳酸钠溶液调至pH8，水层用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得白色粉末4。4）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐(5)4和氯仿于室温缓慢滴加氯化亚砜，滴毕升温至50℃搅拌反应2h，减压回收过量的氯化亚砜及氯仿，加入甲苯，冷却至0℃，抽滤，滤饼用少量甲苯(10ml)洗涤，烘干，得白色粉末5。5）5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(6)5(20g，0.084mol)、2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(15.2g，0.084mol)加至250ml三颈瓶中，加入无水甲醇(100ml)，搅拌加热至回流，缓慢加入28％甲醇钠，加毕继续回流反应4h，回收溶剂，剩余物中加入水，加盐酸调至pH8～9，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，剩余物中加入丙酮，冷冻抽滤，得白色固体6。6）奥美拉唑(1)6和二氯甲烷用干冰冷却至-20℃以下，缓慢滴加间氯过氧苯甲酸和二氯甲烷的混合液，约1h滴毕，-25～-20℃反应2h，加入碳酸钠的水溶液，搅拌0.5h，静置分层，有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物中加入乙腈，冰箱静置析晶，抽滤，得白色粉末状晶体1。