恩替卡韦一水物

恩替卡韦一水合物是一种新型的环戊酰鸟苷类抗乙肝病毒药物，药理作用与恩替卡韦相似，临床上适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性：(1)HBV多聚酶的启动。(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成。(3)HBVDNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBVDNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012μm。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至160μm。

在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑制50%病毒DNA合成所需浓度(EC50)为0.004μm。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株(rtL180M，rtM204V)的EC50的中位值是0.026μm(范围0.01至0.059μm)，而恩替卡韦对在细胞培养液中生长的1型人类免疫缺陷病毒(HIV)无临床相关活性(EC50>10μm)。每天或每周一次使用本品能降低北美土拨鼠和鸭的肝炎病毒DNA水平。对5只北美土拨鼠的长期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韦(相当于人体1.0mg的剂量)能将其中的3只土拨鼠的病毒DNA保持在不可测水平(病毒DNA水平<200拷贝/mL，PCR法)长达3年之久。在任何使用该药治疗长达3年的动物中，未发现HBV多聚酶发生与恩替卡韦耐药相关的变化。耐药性体外研究：在细胞试验中发现，拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦的显性敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的氨基酸置换(rtL180M和/或rtM204V/I)，再加上rtT184，rtS202或rtM250位点的置换变异，或者在以上两种变异同时发生的基础上，无论是否出现rtI169的置换变异，都会造成对恩替卡韦的显性敏感性降低更多(>70倍)。交叉耐药：在抗乙肝病毒的核苷类似物药物中已发现有交叉耐药现象，在细胞试验中发现恩替卡韦对拉米夫定耐药(rtL180M和/或rtM204V/I)的病毒株的抑制作用比野生株减弱8至30倍。恩替卡韦对阿德福韦耐药性变异(HBVDNA多聚酶rtN236T或rtA181V变异)的重组病毒也完全敏感。体外试验显示，从拉米夫定和恩替卡韦都失效的病人中分离出来的病毒株，对阿德福韦敏感，但对拉米夫定依然保持耐药性。药代动力学吸收：健康人群口服用药后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小时达到峰浓度(Cmax)。每天给药一次，6～10天后可达稳态，累积量约为两倍。食物对口服吸收的影响：进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg本品会导致药物吸收的轻微延迟(从原来的0.75小时变为1.0～1.5小时)，Cmax降低44%～46%，药时曲线下面积(AUC)降低18%～20%。因此，本品应空腹服用(餐前或餐后至少2小时)。分布：药代动力学资料表Chemicalbook明，其表观分布容积超过全身液体量，这说明本品广泛分布于各组织。体外实验表明本品与人血浆蛋白结合率为13%。代谢和清除：在给人和大鼠服用14C标记的恩替卡韦后，未观察到本品的氧化或乙酰化代谢物，但观察到少量Ⅱ期代谢产物葡萄糖醛酸糖苷结合物和硫酸结合物。恩替卡韦不是细胞色素P450(CYP450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末清除半衰期约需128～149小时。药物累积指数约为每天一次给药剂量的2倍，这表明其有效累积半衰期约为24小时。本品主要以原形通过肾脏清除，清除率为给药量的62%～73%。肾清除率为360～471mL/min，且不依赖于给药剂量，这表明恩替卡韦同时通过肾小球滤过和网状小管分泌。临床评价1.恩替卡韦有很强的抗病毒能力，长期应用耐药发生率较低，对肝细胞内cccDNA可能有直接抑制作用，可有效地治疗慢性乙型肝炎，疗效优于拉米夫定。2.恩替卡韦对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0，但对已发生YMDD变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8%。3.恩替卡韦对拉米夫定耐药(rtL180M和/或rtM204V/I)的病毒株的抑制作用比野生株减弱8至30倍，所以对拉米夫定耐药患者的治疗剂量应增加至1.0mg。恩替卡韦对阿德福韦耐药性变异(HBVDNA多聚酶rtN236T或rtA181V变异)的病毒敏感。恩替卡韦耐药的病毒株对阿德福韦敏感，但对拉米夫定依然保持耐药性。不良反应与注意事项在中国进行的临床试验中，本品最常见的不良反应有：ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。这些不良反应多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中，本品不良事件的发生率与拉米夫定相当。在肾功能不全的患者中，恩替卡韦口服清除率随肌酐清除率的降低而降低。肌酐清除率<50ml/分的患者(包括接受血液透析或CAPD治疗的患者)应调整用药剂量。恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用本品。目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。