恩替卡韦一水化合物 209216-23-9 新品

1. CAS 号：209216-23-9

2. 中文化学名

   2 - 氨基 - 9-[(1S,3R,4S)-4 - 羟基 - 3 - 羟甲基 - 2 - 亚甲基环戊基]-1,9 - 二氢 - 6H - 嘌呤 - 6 - 酮一水合物

3. 英文化学名

   2-amino-1,9-dihydro-9-[(1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one monohydrate

4. 分子式：C12H15N5O3·H2（整体C12H17N5O4

5. 分子量：295.30

6. 无水恩替卡韦：CAS 142217-69-4，分子量 277.28

7. SMILES：O=C1NC(N)=NC2=NCN(C3CC(O)[C@H](CO)C3=C)C12.O

二、立体结构核心特征

1. 母核：鸟嘌呤环 + 手性环戊烷侧链，三环连续手性：(1S,3R,4S)，单一构型为药用有效晶型；

2. 环戊烷特征：含亚甲基双键、仲羟基、羟甲基，是区别拉米夫定、替比夫定的关键结构；

3. 结晶水：1 分子结合 1 分子结晶水，为药典规定药用晶型，失水会导致晶型转变、溶出变差。

三、理化性质（中国药典标准）

1. 外观：白色 / 类白色结晶性粉末

2. 溶解性

• 易溶：DMAC（二甲基乙酰胺）

• 略溶：DMF、0.1mol/L 盐酸

• 微溶：甲醇

• 极微溶：水（2.4 mg/mL，25℃饱和水溶液 pH≈7.9）

• 不溶：乙腈、烷烃类溶剂

3. 比旋度：\([\alpha]_D^{25}=+24^\circ \sim +28^\circ\)（DMF - 甲醇 = 1:1，10mg/mL）

4. 熔点：＞220℃（伴随分解）

5. 结晶水含量：5.8%～6.5%（理论含水 6.10%）

6. 稳定性

• 常温干燥密封稳定；高温、高湿易失去结晶水，生成无水物；

• 酸碱条件下嘌呤环易水解，产生脱氨基杂质；

• 光照缓慢氧化，需避光储存。

四、药理作用机制

1. 进入肝细胞后三步磷酸化生成恩替卡韦三磷酸盐（活性形式，胞内半衰期 15h）；

2. 竞争性结合 HBV DNA 多聚酶底物 dGTP，同时抑制病毒复制三步关键过程：

• 聚合酶启动

• 前基因组 mRNA 逆转录负链

• DNA 正链合成

3. 优势：抗病毒活性强、耐药突变发生率极低，对拉米夫定耐药毒株仍有效。

五、临床适应症

1. 成人慢性乙型肝炎：病毒复制活跃、ALT 持续升高或肝组织存在活动性病变（代偿 / 失代偿肝硬化均可）；

2. 2～18 岁核苷初治儿童慢性 HBV 感染；

3. 器官移植、免疫抑制人群乙肝预防与治疗。

上市制剂

六、工业合成核心路线

1. 环戊烷骨架不对称构建，固定 (1S,3R,4S) 手性；

2. 羟基保护、双键修饰；

3. 鸟嘌呤 N9 位烷基化偶联；

4. 脱保护、游离碱精制；

5. 水相重结晶析出一水合物（控制结晶水比例，锁定药用晶型）。

主要质控杂质

1. 手性对映异构体、非对映体（手性 HPLC 管控，单杂≤0.1%）；

2. 嘌呤脱氨基水解杂质；

3. 环戊烷双键还原 / 氧化杂质；

4. 总有关物质≤0.3%（药典标准）。

七、药典质量关键指标（中国药典）

1. 含量：按无水无溶剂计，\(\ce{C12H15N5O3}\) 98.0%～102.0%；

2. 水分：5.8%～6.5%；

3. 炽灼残渣≤0.2%；重金属≤10ppm；

4. 单一未知杂质≤0.10%，总杂质≤0.30%；

5. 红外图谱、HPLC 主峰保留时间与对照品一致。

八、储存与操作安全

1. 原料药储存：2～8℃密封、干燥避光，防潮防止失水转晶；制剂 25℃以下干燥保存，有效期 24 个月；

2. 操作：粉尘轻微刺激呼吸道，通风橱佩戴防护；

3. 废液：含嘌呤氮杂环有机废液，分类危废处理；

4. 禁忌：高湿环境长期存放，严禁高温烘干除水。