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E6446

MCE 国际站：E6446

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-12756

CAS：1219925-73-1

纯度：≥98.0%

存储条件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶剂中 -80°C 6 个月 -20°C 1 个月

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：E6446 是一种有效的、可口服的 TLR7 和 TLR9 拮抗剂，可用于有害炎症反应的研究。E6446 还是强效的 SCD1 抑制剂 (KD: 4.61 μM)，通过 SCD1-ATF3 信号传导显着抑制脂肪形成分化和肝脂肪生成。E6446 还改善高脂饮食 (HFD) 喂养小鼠的肝脏病变，可用于非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 的研究。

生物活性：E6446 是一种口服有效的 TLR7 和 TLR9 拮抗剂，可用于研究有害的炎症反应。E6446 也是一种有效的 SCD1 抑制剂 (KD：4.61 μM)，可通过 SCD1-ATF3 信号传导显著抑制脂肪形成分化和肝脂肪生成。E6446 还可改善高脂饮食 (HFD) 喂养小鼠的肝脏病理，可能有助于研究非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)[1][2][3]。

体外：E6446 是一种口服有效的 TLR7 和 TLR9 抑制剂。E6446 可有效抑制 HEK:TLR9 细胞的 DNA 刺激，IC50 值为 10 nM，但在抑制 LPS 内毒素对 HEK:TLR4 细胞的刺激或 R848 对 HEK:TLR7 细胞的刺激方面效果明显较差。E6446 可有效抑制 CpG2216 诱导的 IL-6 产生，但对 TLR3 配体聚肌苷胞嘧啶诱导无效。E6446 抑制 TLR7 的能力取决于配体，E6446 是 RNA 诱导 IL-6 的有效抑制剂，但对小分子咪唑喹啉配体 R-848 诱导 IL-6 的抑制剂效果相对较差。 E6446 在体外抑制 TLR9-DNA 相互作用，IC50 在 1 至 10 µM 范围内[1]。E6446（0.01-0.03 μM）特异性抑制 CpG ODN 2006 激活 TLR9，并在 2-8 μM 时阻断咪唑喹啉化合物 R848 激活的 TLR7/8。E6446 在 30 μM 时可降低 50% 的 TLR4 激活，在用寡核苷酸 2006 刺激的 HEK-TLR9 细胞和用寡核苷酸 2216 刺激的人 PBMC 中，IC50 分别为 0.01 μM 和 0.23 μM[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：E6446（20 mg/kg，口服）几乎完全抑制 CpG1668 诱导的 IL-6 产生，并以剂量依赖性方式抑制小鼠 ANA（抗核抗体）的产生（20 和 60 mg/kg[1]）。E6446（20、60 mg/kg，口服）以剂量依赖性方式抑制小鼠的 TLR9 信号传导。E6446（60、120 mg/kg，口服）可预防啮齿类疟疾中 TLR 的高反应性和 LPS 诱导的感染性休克，降低急性疟疾期间的 TLR 反应性，抑制 TLR7 和 TLR9 的激活[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物实验：小鼠[1] MRL/lpr 小鼠从 5 周龄开始每周五次口服 20 或 60 mg/kg E6446 或 60 mg/kg 羟氯喹。每 10 天腹腔注射 50 mg/kg 环磷酰胺。在开始治疗前立即采集血清样本，以监测自身反应性抗体的变化。随后，大约每月收集一次血清样本，并在 1:500 稀释后通过 ELISA 分析抗 dsDNA。以相同的间隔采集体重和尿液样本，并通过 ChemStrips 评估蛋白尿。使用市售的 HEp2 载玻片试剂盒评估抗核抗体 (ANA)，血清在试剂盒缓冲液中稀释至 1:100。ANA 评分是盲读的[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：检测 E6446 对 BALB/c 小鼠脾脏在寡核苷酸 CpG1668 刺激下产生白细胞介素 6 (IL-6) 的抑制作用。在加入 TLR 激动剂之前，将 E6446 添加到分离的脾细胞中（96 孔板中完全 RPMI/10% 胎牛血清中每孔 5 × 105 个）。刺激细胞 72 小时，取出上清液进行 IL-6 的 ELISA 分析。通过在含有 100 ng/mL Flt3 配体的 RPMI 中培养 BALB/c 骨髓细胞 7 天来生成小鼠骨髓衍生的树突状细胞 (BMDC)。用各种 TLR 配体刺激过夜或 24 小时后，检测 50 μL 中的细胞 (1 × 105) 的 IL-6 产生情况。对于使用人外周血单核细胞的研究，从健康志愿者中分离出 Ficoll 分离的单核细胞，清洗后在完全 RPMI 中接种刺激性寡核苷酸 CpG2216 72 小时。上清液中的干扰素通过 ELISA[1] 定量。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

IC50 & Target：TLR7 TLR9

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参考文献：

[1]. Lamphier M, et al. Novel small molecule inhibitors of TLR7 and TLR9: mechanism of action and efficacy in vivo. Mol Pharmacol. 2014 Mar;85(3):429-40.
[2]. Franklin BS, et al. Therapeutical targeting of nucleic acid-sensing Toll-like receptors prevents experimental cerebral malaria. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 1;108(9):3689-94.
[3]. Wang W, et al. Identification of novel SCD1 inhibitor alleviates nonalcoholic fatty liver disease: critical role of liver-adipose axis. Cell Commun Signal. 2023 Sep 30;21(1):268.