一、GPCR：细胞膜上的全能信号天线
GPCR 即 G 蛋白偶联受体，拥有标志性七次跨膜结构，是人体内数量最庞大的膜受体家族，广泛分布在全身各组织细胞膜上。它如同细胞的外置接收器，负责识别激素、神经递质、气味分子、光源等各类胞外信号，再把外界信号转化为胞内生化反应，统筹人体多项生命活动，按生理功能主要分成五类：
感官受体：嗅觉、感光受体，实现嗅觉分辨与视觉感光；
神经类受体：多巴胺、去甲肾上腺素受体，是抑郁症、精神分裂症药物核心靶点；
代谢受体：管控糖脂代谢，围绕它开发肥胖、糖尿病靶向药；
免疫受体：调控机体炎症反应，用于类风湿关节炎等自身免疫病研发；
心血管激素受体：调节心率与血管张力，多数降压药以此为作用靶点。
图：GPCR的信号传导
From: https://www.ktsmo.com/news2/info.aspx?itemid=421
二、药物研发黄金靶点，三种用药机制各有用途
目前全球 30%~40% 上市药物靶向 GPCR，药物以小分子制剂为主，作用模式分为三大类：
受体激动剂：结合并激活 GPCR 启动下游信号，哮喘平喘的 β 受体激动剂是典型代表；
受体拮抗剂：抢占结合位点但不激活受体，阻断异常信号传导，多数临床降压药属于此类；
偏向性配体：选择性调控受体单条下游通路，在保证药效的同时减少毒副作用，是新一代 GPCR 新药研发主流方向。
三、六大检测方案，搞定 GPCR 高通量药物筛选
GPCR 根据耦合 G 蛋白亚型（Gs/Gi/Gq）分化多条下游通路，对应多套成熟筛选技术，适配海量化合物高通量筛选：
1.cAMP 检测（Gs/Gi 通路）：
现在已有许多兼容HTS的检测技术可以测量这些GPCR第二信使。TR-FRET（均相时间分辨荧光）能够持续产生高质量数据，采用均质检测，信号和试剂稳定性优异，兼容测验自动化，且兼容384和1536孔板。
以 cAMP 为例
THUNDER™ cAMP检测是用于定量测定细胞裂解液中的3′，5′-环单磷酸腺苷（cAMP），基于均相TR-FRET技术，兼容各种物种的贴壁细胞和悬浮细胞，具有简单，快速和灵敏的优势。试剂盒基于竞争法，标记荧光供体和受体的cAMP抗体Eu-Ab1和FR-Ab2，已经与带有Biotin标签的cAMP结合，形成复合物，产生能量共振转移FRET（615nm），进而产生665nm荧光信号，细胞裂解液中的游离cAMP会与Biotin-cAMP竞争，与抗体FR-Ab2结合，阻断信号产生，荧光信号强度与游离cAMP浓度成反比。全程仅需1h，免洗，可高通量。
2.下游磷酸化/转录因子
以Phospho-ERK为例
THUNDER TR-FRET时间分辨荧光共振能量转移，检测技术灵敏度高，特异性好，重复性好，操作简单，仅需1~4h。一种基于荧光共振能量转移（FRET，Fluorescence Resonance Energy Transfer）和时间分辨荧光（TRF, Time-Resolved Fluorescence）的技术，采用夹心法，检测胞内ERK磷酸化水平和总ERK水平。
图. THUNDER磷酸化蛋白检测原理示意图
用EGF处理HEK293细胞（50,000个细胞/孔）室温下孵育10分钟。数据显示，EGF刺激ERK1/2在T202/Y204点位的磷酸化。用抑制剂Erlotinib处理HEK293细胞（50,000个细胞/孔），在室温下孵育15分钟，然后用0.5nM EGF刺激细胞，在室温下孵育10分钟。数据显示，Erlotinib可以抑制ERK1/2在T202/Y204点位的磷酸化。
四、全链条 GPCR 研发试剂配套齐全
一站式配齐各类实验物料：TR-FRET 系列标记抗体、cAMP 与多靶点磷酸蛋白检测试剂盒；双萤光素酶、NanoLuc 活细胞检测试剂盒；Fluo-8 钙流试剂盒，同时可提供 SPR 分子结合检测服务，完整覆盖从分子互作到细胞药效全筛选流程。
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