KRAS G12C压不住？Divarasib不可逆锁定，EC50 2nM

1. Divarasib 是什么、怎么锁住 KRAS G12C？

货号 abs824482 的 Divarasib（GDC-6036）是一款在研、口服、高活性且选择性的 KRAS G12C 抑制剂，CAS 2417987-45-0，分子式 C29H32ClF4N7O2，分子量 622.06，纯度＞98%，白色至淡黄色固体。它对 KRAS G12C 的 IC50 小于 0.01 μM，作用方式是不可逆地把 G12C 突变蛋白锁在失活状态，从而抑制肿瘤细胞生长。不可逆这一点很关键： occupancy 靠共价键维持，洗脱后活性不会立刻回来。不可逆结合也让给药后的洗脱实验失去意义，判断靶点占位要换别的读法。

2. IC50<0.01 μM 与 EC50 2 nM 怎么一起看？

两个数字来自不同层面。IC50 小于 0.01 μM 是靶点层面的抑制；在 K-Ras G12C 烷基化的 HCC1171 细胞里，它的 EC50 是 2 nM，属于细胞层面的功能读数。两者接近说明化合物在细胞里没有明显被外排或代谢掉。设计自己的实验时，建议把 2 nM 作为中位参考，向两侧各铺一到两个数量级，既能覆盖敏感细胞系，也能看出不敏感株的真实上限。两条曲线的横向间距若明显大于 10 倍，通常提示细胞层面存在外排或代谢损失。

3. 体内 10-100 mg/kg 的给药方案怎么定？

体内数据给的是：按 10-100 mg/kg/天口服给药，连续 7 天，可降低游离 KRAS G12C 的比例。注意这里的读数是"游离突变蛋白占比下降"，不是直接的肿瘤体积——做药效评价时要把它和抑瘤读数分开统计。给药周期 7 天偏短，如果你的模型需要更长窗口，建议先做一轮耐受性观察再延长，不要直接把 7 天方案拉长。给药前记录基线肿瘤体积，后续按同一测量者与同一方法纵向比较。

4. DMSO 144.7 mM 的母液怎么配、怎么存？

溶解走 DMSO：90.0 mg/mL，折合 144.7 mM。按 622.06 的分子量算，10 mM 母液每毫升约需 6.22 mg，配制空间很宽。储存三档：粉末 -20℃ 三年，2-4℃ 两周，溶解后 -20℃ 六个月，蓝冰运输。因为是不可逆共价抑制剂，母液反复冻融对活性的影响比可逆化合物更值得警惕，务必按单次用量分装。分装管标注配制日期，超过一个月的母液建议重新配制。

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