一、RFdiffusion3的核心突破是什么？

All-atom protein design with RFdiffusion3

传统蛋白质设计方法已经能够生成合理的蛋白质骨架，但复杂功能位点的设计仍然具有挑战性。即使整体结构正确，关键原子的排列不合适，也可能导致蛋白质无法发挥预期功能。RFD3的重要变化，是将设计推进到全原子尺度。

与主要围绕蛋白质骨架进行设计的早期方法相比，RFD3显式建模蛋白质主链和侧链原子，并能够考虑配体、核酸等其他生物分子。

研究人员可以指定关键原子的空间位置及功能位点约束，再由模型生成能够容纳这些结构的蛋白质骨架。

这意味着，设计过程可以从"构建一个合理的蛋白质结构"，进一步走向"围绕特定功能需求构建蛋白质"。

Performance of RFdiffusion3 on in silico benchmarks

二、研究团队设计出了什么？

论文重点展示了两类从头设计的酶。

1. 具有复杂金属配位位点的磷酸三酯酶

研究团队设计了具有复杂催化中心的磷酸三酯酶，其活性位点包含氨甲酰化赖氨酸，并涉及两个金属离子的协同配位。

这一结果表明，RFD3能够尝试构建不仅在整体结构上合理，而且包含复杂原子级功能关系的催化位点。

2. 靶向转甲状腺素蛋白的锌蛋白酶

团队还设计了针对转甲状腺素蛋白（TTR）的锌蛋白酶。TTR是与淀粉样相关疾病研究密切相关的蛋白质。

这项研究展示了利用AI探索具有特定蛋白质底物目标的催化分子的潜力，也为疾病相关蛋白质的调控研究提供了新的思路。

论文报告了这两类设计的实验活性结果。需要注意的是，获得具有活性的设计并不意味着所有候选蛋白质都成功，也不代表它们已经达到实际应用或临床开发要求。

三、AI设计的蛋白质，还需要实验验证吗？

需要。AI生成结构只是设计过程的一部分，真实功能仍然必须通过实验确认。

一个蛋白质即使具有合理的结构，也可能面临表达量低、可溶性差、稳定性不足或催化效率不理想等问题。

因此，从计算设计到实际应用，仍然需要经过蛋白质表达、纯化、结构分析和功能验证等环节。

RFD3的价值，在于提高了探索复杂功能蛋白质的设计能力，而不是消除了实验验证的必要性。

四、这项研究对蛋白质工程意味着什么？

RFdiffusion3展示了AI蛋白质设计的重要发展方向：从预测或生成合理结构，进一步走向以具体功能为目标的设计。

这一方向有望为人工酶设计、蛋白质工程和生物分子识别提供更多可能性。

对于抗体研究而言，全原子建模与功能约束的思路也具有参考意义，但这篇论文的主要成果集中在生物分子设计和酶设计，不能直接等同于抗体亲和力优化或抗体药物开发取得突破。

真正值得关注的，不是AI能生成多少种蛋白质结构，而是它能否持续设计出具有预期功能、并经过实验验证的蛋白质。

随着生成式模型不断发展，AI与实验科学的结合，可能成为未来蛋白质工程的重要推动力。

参考文献

Atomic functional site scaffolding in biopolymers with RFdiffusion3. Science, published online October 15, 2026. DOI: 10.1126/science.aeb2982. https://doi.org/10.1126/science.aeb2982