CN Bio PhysioMimix器官芯片ADME研究：药物吸收、代谢、DDI与组织分布案例

CN BIO器官芯片客户应用系列（三）：ADME药理学

摘要：聚焦吸收、代谢、DDI与药物分布，6个案例展示CN Bio在ADME与药理研究中的应用。

关键词：肝芯片、药物代谢、ADME、口服生物利用度、药物相互作用、PhysioMimix、CN Bio、药代动力学、肝肠联合代谢、DILI、器官芯片、微生理系统

为了让研究者对该项技术的应用有更深入的了解以便将器官芯片(OOC/MPS)整合入自己的研究流程，提升研究的深度和广度，我们将以用户视角展开，分期展示CN Bio重点客户对器官芯片模型所提出的与人类相关的用途示例，这些示例包括但不限于安全性毒理学（点击查看）、疾病建模（点击查看）以及ADME药理学等。

从吸收到代谢：CN Bio PhysioMimix在ADME与药理学研究中的6个应用案例

一款候选药物表现出活性之后，下一个重要问题往往是：它进入人体后会发生什么？“能否穿过肠道屏障？有多少药物进入循环？经过肝脏后还剩多少？会形成哪些代谢物？不同药物之间是否会相互影响？对于ASO等新型药物，能否进入目标细胞，又分布在哪里？”...... 这些问题共同构成了药物研发中的ADME与药代动力学研究。

传统肝微粒体、悬浮肝细胞、Caco-2等模型在药物筛选中发挥着重要作用，但当研究逐渐涉及长期代谢、低清除率药物、肠-肝联合首过效应、复杂DDI以及药物组织分布时，研究问题也开始从单一终点走向多个生理过程之间的联系。

微生理系统（MPS）通过动态灌流、3D培养、多组织连接以及与数学模型结合，为这些复杂ADME问题提供了新的研究方式。

本期选取6个案例，看看不同研究团队如何利用CN Bio PhysioMimix探索药物在人体内的“旅程”。

本文所有素材均由曼博生物根据用户公开的资料整理而成，原资料可点击直接下载（点击查看）。

六个案例推荐浏览表

案例一：GSK × ASO：药物“进入肝脏”，不等于进入目标细胞

对于小核酸药物而言，“暴露”只是研究的起点，更值得关注的是：药物进入了哪些细胞？摄取程度如何？随后又分布在哪里？

2026年8月24日，GSK乙肝ASO新药日本获批上市，此药在早期研发中曾使用CN Bio肝脏器官芯片。2018年起，GSK、Cardiff University及University of Illinois等团队[1]将原代人肝细胞（PHH）与Kupffer细胞以10:1比例共培养于PhysioMimix肝脏模型，并比较非靶向ASO和GalNAc偶联ASO的摄取与细胞内分布。GalNAc能够与肝细胞表面的ASGPR结合，因此被用于增强ASO向肝细胞的递送。

图1.重点展示ASO与GalNAc-ASO的摄取差异及细胞内分布[1]。

研究采用多光子荧光成像对A488标记ASO进行3D观察。2 μM条件下，给药1小时后ASO-GalNAc的平均荧光强度明显高于非靶向ASO；但随着时间和浓度增加，两者表现出不同的摄取动力学，高浓度下还观察到可能与ASGPR介导途径饱和相关的现象。

更进一步，研究人员可以深入支架内部，对具有立方形态的肝细胞进行分析，并观察到ASO主要定位于细胞核相关区域。

案例价值：

从传统的“药物浓度”进一步走向细胞摄取、空间分布和递送机制，为ASO/GalNAc-ASO等新型药物的DMPK研究增加了新的观察维度。

案例二：Roche × 肝脏药物代谢：一块肝脏MPS，可以回答多少个DMPK问题？

ADME研究并不只有一个“清除率”。不同化合物可能涉及CYP、UGT、AO等不同酶系统，还需要回答代谢途径占比以及代谢物形成等问题。

Roche团队[2]系统评估了PhysioMimix Liver-on-a-Chip在DMPK中的应用，使用15种药物表征CYP、UGT和AO活性，并对其中12种进行了体外到体内外推（IVIVE）。研究还以quinidine和diclofenac为例估算不同代谢途径的fraction metabolized（fm），并以efavirenz探索复杂的一、二级代谢物鉴定。

图2.展示CN Bio LC12结构以及整个DMPK研究路线[2]

这项研究还有一个容易被忽略的发现：MPS中的药物浓度不仅受到细胞代谢影响，也受到培养体系自身参数影响。数学模型显示，如果不考虑培养液蒸发，对于低清除率化合物，内在清除率CLint可能被低估至高约40%。

案例价值：

MPS并非简单延长肝细胞培养时间，而是可以围绕代谢酶活性、CLint、fm及代谢物鉴定构建更完整的DMPK研究框架，同时借助数学模型理解复杂体系中的浓度变化。

案例三：康龙化成 × 口服生物利用度：从Caco-2进一步走向“肠道吸收+肝脏首过”

口服生物利用度F并不只取决于肠道通透性，而是由肠道吸收、肠道首过代谢和肝脏首过提取共同决定。

康龙化成（北京）团队在CN Bio双器官系统中，将iPSC分化得到的小肠上皮细胞（hiSIEC）与原代人肝细胞连接，建立Gut-Liver MPS。

图3.高灵敏度肝功能检测（hiSIEC/PHH）的建立与应用

hiSIEC形成的单层TEER达到300–400 Ω·cm²，并表达肠吸收细胞、杯状细胞、Paneth细胞及肠内分泌细胞相关标志物；同时检测到CYP3A4、CES2以及P-gp、BCRP、PEPT1等药物代谢酶和转运体功能。与传统Caco-2相比，hiSIEC在10种小分子通透性评价中呈现出更好的体外-体内相关性。

随后研究人员以midazolam为模型药物，从肠腔侧给药并连续观察1–72小时。hiSIEC/Liver体系表现出比Caco-2/Liver更明显的首过效应，从而同时呈现肠道吸收—肠代谢—肝脏首过之间的联系。

案例价值：

从单独测Papp进一步走向口服药物完整首过过程的体外模拟，为候选药物人源口服生物利用度研究提供新的模型选择。点击下载原资料（点击查看）

案例四：Roche × In silico建模：实验还没开始，先用模型判断“什么时候采样”

MPS带来的信息更多，也意味着数据分析变得更复杂。

在传统单一ADME实验中，一个主要过程往往主导药物浓度变化；而在Gut-Liver MPS中，药物可能同时经历跨膜转运、细胞摄取、肠道代谢、肝脏代谢、介质循环、取样以及蒸发，不同腔室的浓度还会随时间持续变化。

因此，Roche与University of Manchester团队[3]提出将in silico建模与实验设计（DOE）前置：根据MPS腔室体积、流速、蒸发、化合物ADME特征以及供者细胞表型建立模型，再利用模拟结果选择更有信息量的采样位置和时间。

图4.CN Bio Ltd公司肠道-肝脏器官芯片以及展示“模型—实验设计—采样—参数估算”的整体工作流程[3]。

这篇研究的重点并不是某一种药物的“药效结果”，而是一套方法学框架：先模拟，再设计实验，再利用实验数据估算ADME参数。

案例价值：

当MPS从单器官走向多器官，数学模型可以帮助研究人员区分药物浓度变化背后的不同过程，同时优化实验设计和PK参数估算。

案例五：Amgen × MIT：一种抗体，为什么会改变另一种小分子药物的PK？

药物相互作用并不一定发生在两个小分子之间。炎症因子能够调节肝脏CYP酶，而针对炎症通路的生物药，也可能间接改变合并用药的代谢。

Amgen与MIT团队利用3D灌流人肝共培养模型研究这一过程[4]。IL-6持续刺激后，CYP3A4活性呈剂量依赖性下降，同时CRP升高；研究得到CYP3A4抑制对应的IL-6 EC50约为463 pg/mL。

图5.肝细胞微组织形态在Liver Chip支架中培养7天后的图像。后者为炎症与tocilizumab处理后CYP3A4变化[4]。

随后加入抗IL-6R抗体tocilizumab。在IL-6仍然存在的情况下，tocilizumab能够解除CYP3A4抑制并降低CRP。进一步使用CYP3A4底物simvastatin hydroxy acid后，这种酶活变化实际转化为药代动力学变化——药物半衰期及AUClast下降，与临床观察到的方向一致。

案例价值：

该模型将炎症状态→生物药干预→CYP酶活变化→小分子PK变化串联起来，为研究治疗性抗体与小分子之间的复杂DDI提供了一种人源体外研究思路。

案例六：Roche × Gut-Liver：一粒口服前药，经历了怎样的肠-肝联合代谢？

该案例将研究视角从单一器官拓展至肠道与肝脏之间的联合代谢。

Roche团队[5]选择前药mycophenolate mofetil（MM）作为模型化合物。MM口服后需要转化为活性成分mycophenolic acid（MPA），MPA随后又可经葡萄糖醛酸化形成MPAG，因此肠道和肝脏都会参与整个过程。研究人员在Gut-Liver MPS中使用Caco-2/HT29构建肠道屏障，并与原代人肝细胞连接。从肠腔侧加入MM后，同时追踪肠腔侧、基底侧及肝脏腔室中MM、MPA和MPAG的浓度变化。

图6.PhysioMimix 肠肝 MPS 模拟实验[5]。使用三种实验系统（肠-肝系统）对前体药物霉酚酸酯（MM）及其代谢物（MPA 和 MPAG）在三组重复样本中的时间-浓度数据进行展示

结果显示，肠道和肝脏均参与MPA向MPAG的代谢；48小时后，肝细胞中的MPA已转化为MPAG。与Gut-only体系比较还进一步显示，除肝脏外，肠道对MPA葡萄糖醛酸化同样具有明显贡献。

结合机制模型，研究人员进一步估算了肠道及肝脏清除率、膜通透性和外排比等参数。例如MPAG的估算膜通透性比MPA低1000倍以上。

案例价值：

把原本分开的肠道通透、肠代谢和肝代谢放入同一个动态体系中，更接近口服药物实际经历的连续ADME过程。

从6个案例，看见药物在人体内的“旅程”

如果说疾病建模关注的是疾病如何发生，那么ADME与药理学研究关注的则是另一个问题：药物进入人体之后，到底发生了什么？

这6个案例实际上组成了一条完整的研究链条：

肠道吸收 → 肠道首过 → 肝脏首过 → 药物代谢与清除 → 转运与代谢物形成 → DDI → 靶细胞摄取与组织分布 → PK参数及人体外推。

MPS在ADME研究中的意义并不是替代所有传统实验，而是在传统高通量筛选之后，为一些更复杂的问题增加一个研究层级：从测量单个ADME参数，逐渐走向重建药物在多个组织之间连续发生的吸收、转运、代谢和作用过程。

对于低清除率化合物、复杂首过代谢、前药、生物药-小分子DDI以及ASO等新型药物，这种研究方式也为候选药物进入临床之前提供了更多人源数据维度。

图7：CN Bio微流控器官芯片彩页2026

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扩展阅读

1. 哪些微生理系统应用场景与美欧英的监管路线图相符？

2.CN BIO器官芯片客户应用系列（一）：安全毒理学（Safety Toxicology）

3. CN BIO器官芯片客户应用系列（二）：疾病建模（Disease modeling）

应用案例参考链接

1. Majer J, Alex A, Shi J, Chaney EJ, Mukherjee P, Spillman DR Jr, Marjanovic M, Newman CF, Groseclose RM, Watson PD, Boppart SA, Hood SR. Multimodal imaging of a liver-on-a-chip model using labelled and label-free optical microscopy techniques. Lab Chip. 2024 Sep 24;24(19):4594-4608.

2. Docci L, Milani N, Ramp T, Romeo AA, Godoy P, Franyuti DO, Krähenbühl S, Gertz M, Galetin A, Parrott N, Fowler S. Exploration and application of a liver-on-a-chip device in combination with modelling and simulation for quantitative drug metabolism studies. Lab Chip. 2022 Mar 15;22(6):1187-1205.

3. Milani N, Parrott N, Galetin A, Fowler S, Gertz M. In silico modeling and simulation of organ-on-a-chip systems to support data analysis and a priori experimental design. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2024 Apr;13(4):524-543. Epub 2024 Feb 14.

4. Long TJ, Cosgrove PA, Dunn RT 2nd, Stolz DB, Hamadeh H, Afshari C, McBride H, Griffith LG. Modeling Therapeutic Antibody-Small Molecule Drug-Drug Interactions Using a Three-Dimensional Perfusable Human Liver Coculture Platform. Drug Metab Dispos. 2016 Dec;44(12):1940-1948. Epub 2016 Sep 12.

5. Nicoló Milani, Neil Parrott, Daniela Ortiz Franyuti, Patricio Godoy, Aleksandra Galetin, Michael Gertz, Stephen Fowler; Application of a gut–liver-on-a-chip device and mechanistic modelling to the quantitative in vitro pharmacokinetic study of mycophenolate mofetil. Lab Chip 2022; 22 (15): 2853–2868.

本文基于CN Bio公开技术资料及相关研究文献由上海曼博生物整理，仅用于科研信息分享与实验参考。上海曼博生物可提供CN Bio PhysioMimix微流控器官芯片系统及相关应用支持，覆盖ADME、DMPK、肝脏药物代谢、口服生物利用度、肠-肝首过、药物相互作用、ASO/GalNAc-ASO摄取与组织分布等研究场景，PhysioMimix Core相关资料可点击查看。