【TargetMol 明星分子】Deucravacitinib：精确调控TYK2通路，革新免疫与炎症

■ 1. 背景介绍

▲Deucravacitinib (T14687)，CAS: 1609392-27-9的化学结构式

Deucravacitinib (T14687)，CAS: 1609392-27-9 是一种选择性极高、口服可用的TYK2变位调节抑制剂，通过稳定其调控性假激酶（JH2）结构域而阻断受体介导的TYK2活化。该化合物以1.0 nM的IC50选择性结合TYK2 JH2，从而限制JH2→JH1的构象联动与跨激活，抑制JAK–STAT通路的最上游触发步骤。在细胞因子网络中，TYK2与多种I类细胞因子受体及IFNAR复合体偶联：IL‑12/IL‑23信号中，TYK2连接IL‑12Rβ1（配对链多由JAK2耦联），介导STAT4及STAT3/STAT4的活化；I型干扰素信号中，TYK2与JAK1分别耦联IFNAR1/IFNAR2，驱动STAT1/STAT2磷酸化并形成ISGF3，诱导广泛的干扰素刺激基因表达[1,2]。通过将JH2锁定于自抑制构象，Deucravacitinib选择性下调IL‑12/23与I型IFN轴：抑制受体链及JAK的磷酸化、削弱STAT募集与激活，并降低相应的炎症与抗病毒转录程序。

在研究应用上，Deucravacitinib是解析TYK2依赖性免疫生物学的精确化学探针。于细胞模型中，可用其量化通路依赖性（如IL‑12诱导的pSTAT4、IL‑23诱导的pSTAT3、IFN‑α/β诱导的pSTAT1/pSTAT2）、监测ISRE报告与转录组特征（Th1/Th17极化及抗病毒基因谱）[1,2]。由于其作用位点位于JH2调控结构域而非ATP结合口袋，研究者可与正构位JAK抑制剂并行比较，厘清变位与催化位点调控对信号保真度、反馈与通路串扰的差异。其口服可用性也有利于前临床模型中进行剂量—药效关联研究，将体内细胞因子通量与免疫细胞表型变化映射到TYK2活性被抑制的动态过程。此外，Deucravacitinib可与基因干预（如TYK2敲低/敲除）互补，实现时间可控、受体情境特异的通路抑制（如IFNAR与白细胞介素受体体系的区分检验）。

总之，Deucravacitinib以高亲和力、变位方式靶向TYK2 JH2，精确调节白细胞介素、IFNAR、JAK与酪氨酸激酶相关信号，为深入阐释IL‑12/23与I型IFN生物学及其层级调控提供有力工具[1,2]。

■ 2. 文献分享

■ 2.1 Selectivity Profile of the Tyrosine Kinase 2 Inhibitor Deucravacitinib Compared with Janus Kinase 1/2/3 Inhibitors

Deucravacitinib (T14687) 被描述为一种新型口服且具有选择性的TYK2信号抑制剂，其通过变构方式作用于酶的调控域而非催化域，由此带来相对于JAK1/2/3的高功能选择性。本研究在体外全血测定中评估相关激酶二聚体的信号传导，并据此观察Deucravacitinib对TYK2的药理学表现。在临床相关暴露条件下，预测的Deucravacitinib稳态血浆浓度高于TYK2的IC50约9–18小时，提示在给药间隔内可持续占据并调控目标。与此暴露–效应关系一致，模拟结果显示Deucravacitinib对TYK2的日均抑制幅度为50%至69%，在所评估条件下体现出对TYK2依赖通路的稳定功能性调控。基于这些整合结果，研究者指出Deucravacitinib相较JAK1/2/3抑制剂展现出独特的激酶抑制剂类别属性，这与其变构作用机制及在全血测定与模拟中所体现的对TYK2的功能选择性相一致。[3]

■ 2.2 The TRIM3/TLR3 axis overrides IFN-β feedback inhibition to suppress NSCLC progression

▲ 公共数据集 GSE226667 中 TRIM3 表达差异与肿瘤免疫治疗特征分析 (A) 韦恩图：UPS 上调、下调差异基因交集，二者共有 7 个差异基因。 (B) 火山图：全数据集差异基因分布，TRIM3 显著上调。 (C) 多肿瘤箱线图：TRIM3 在多种肿瘤组织中表达普遍高于正常对照。 (D-E) 多组免疫治疗转录集箱线图：免疫应答、炎症因子刺激模型中 TRIM3 表达显著升高。

Deucravacitinib (T14687) 在本研究中作为酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，用于抑制I型干扰素通路。利用Deucravacitinib抑制该通路后，可逆转IFN-β对TRIM3的抑制，使TRIM3的蛋白与mRNA水平均得到恢复，这一效应在A549、H1299与PC-9人源非小细胞肺癌细胞中均被观察到。实验设计在A549与H1299细胞接受IFN-β刺激的条件下，分别在有或无20 ng/mL Deucravacitinib的情况下检测TRIM3的蛋白与mRNA水平，从而直接评估在IFN-β挑战下通路抑制对TRIM3表达的影响。结果表明，Deucravacitinib通过抑制I型干扰素通路中的TYK2，能够抵消IFN-β驱动的TRIM3下调，并在转录与蛋白两个层面恢复其表达。上述发现共同指向Deucravacitinib在该体系中的功能特征：通过TYK2抑制实现对IFN-β相关抑制效应的逆转，并在多种非小细胞肺癌细胞模型中一致地恢复TRIM3的mRNA与蛋白水平。[4]

■ 2.3 Mechanisms of Differential Signal Transduction by IFNLR1 Variants

▲IFNLR1 两种剪接变体的受体复合物结构与胞内序列差异 (A) IFN-λ（IFNL）受体复合物模式图：IFNLR1 variant 1/2 均与 IL10RB 形成异二聚体；胞内 Box1 结构域结合 JAK1，IL10RB 结合 TYK2；Variant 1 完整携带 Box2 结构域，Variant 2 仅保留截短的 Box2 末端残基 EL。 (B) IFNLR1 胞内氨基酸序列比对：两种变体 Box1 序列完全一致；Variant 1 拥有完整 Box2 功能区，Variant 2 发生截短缺失，仅末端 EL 残基保留。

Deucravacitinib (T14687) 在本研究中作为TYK2抑制剂使用，其效力为IC50 0.2 nM，并用于在IFNL3刺激前对HEK293T细胞进行预处理；作者同时指出，Deucravacitinib的IC50低于JAK1抑制剂upadacitinib（47 nM）。在表达不同IFNLR1变体的人诱导型肝细胞（iHeps）中，研究比较了对JAK1与TYK2抑制的易感性。对于表达经典变体的细胞（FLAG-Iso1），结果显示这些细胞对TYK2抑制的易感性低于对JAK1抑制的易感性，且该差异在野生型iHeps中尤为明显。相对地，在表达非经典变体的细胞（WT-Iso2）中，应用Deucravacitinib可实现对抗病毒基因MX1的完全抑制。上述结果表明，Deucravacitinib作为高效TYK2抑制剂被用于干预干扰素λ信号的细胞模型，并在WT-Iso2 iHeps中实现了对MX1的完全抑制，同时在WT-Iso1细胞中呈现出相较JAK1抑制更低的TYK2抑制易感性模式。[5]

■ 3. 结语

Deucravacitinib作为一种高选择性变位抑制剂，通过靶向TYK2的调控假激酶（JH2）结构域，阻断受体介导的激活及下游JAK–STAT信号传导。文献显示其能有效且持久抑制依赖TYK2的信号通路，选择性下调IL-12/23及I型干扰素轴，恢复肿瘤模型中TRIM3表达，并在广泛型扁平苔藓和难治性皮肤炎症疾病中展现临床疗效。未来研究可进一步拓展其在各类免疫介导疾病中的应用，探索联合用药方案，并深入解析其在细胞因子信号传导准确性及通路串扰中的机制作用。

■ 4. Q&A

Q1: Deucravacitinib通过何种机制抑制TYK2活性？

A1: Deucravacitinib选择性地结合TYK2的调控假激酶（JH2）结构域，通过稳定其自抑制构象，阻断受体介导的TYK2活化及下游JAK–STAT信号传导。

Q2: Deucravacitinib与其他JAK抑制剂的作用机制有何不同？

A2: Deucravacitinib通过作用于TYK2的JH2调控结构域实现变构抑制，而非传统JAK抑制剂针对ATP催化位点的正构抑制，因而具有更高的功能选择性并可揭示不同的信号调控和反馈机制。

■ 5. 参考文献

[1] Aaronson DS, Horvath CM, et al. A road map for those who don’t know JAK-STAT. Science. 2002;296(5573):1653-1655.

[2] Platanias LC, et al. Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signalling. Nat Rev Immunol. 2005;5(5):375-386.

[3] Chimalakonda A, Burke J, Cheng L, Catlett I, Tagen M, Zhao Q, et al.. Selectivity Profile of the Tyrosine Kinase 2 Inhibitor Deucravacitinib Compared with Janus Kinase 1/2/3 Inhibitors. Dermatology and Therapy. 2021;11(5):1763-1776.

[4] Xu J, Hu Q, Zhu Y, Liu Q, Wang F, Yu Y, et al.. The TRIM3/TLR3 axis overrides IFN-β feedback inhibition to suppress NSCLC progression. Cell Death & Disease. 2026;17(1):.

[5] Novotny L, Martinez-Morant C, Duncan S, Traktman P, Gooz M, Meissner E. Mechanisms of Differential Signal Transduction by IFNLR1 Variants. . 2025;():.