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发布人：上海陶术生物科技有限公司
发布日期:2026/10/8 10:13:34
▲Seladelpar (T4628)，CAS: 851528-79-5的化学结构式
Seladelpar (T4628)，CAS: 851528-79-5，是一种作用于过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路的小分子配体，可与PPAR家族成员中的PPARα与PPARδ结合。其通过占据核受体配体结合域并稳定受体的活化构象，促进与视黄酸X受体（RXR）形成异源二聚体；PPAR–RXR复合体识别靶基因启动子/增强子上的PPRE元件，完成共抑制子（如NCoR/SMRT）到共激活子（如PGC‑1α、SRCs、CBP/p300）的交换，并诱导染色质重塑，从而转录性地调控脂肪酸摄取与转运（如CD36、FABPs）、线粒体和过氧化物酶体β‑氧化（如CPT1A、ACADs、ACOX1）以及脂蛋白代谢（如LPL、ApoA1）等核心通路[1,2]。在该通路中，不同亚型决定了功能侧重：PPARα偏重于肝脏脂肪酸β‑氧化与极低密度脂蛋白三酰甘油周转；PPARδ则在骨骼肌等氧化组织提升脂肪酸利用，并促进高密度脂蛋白生物发生与胆固醇逆向转运[2]。除经典的PPRE依赖性转激活外，PPAR还可通过与NF‑κB/AP‑1等炎症转录网络的“系绳式”互作实现转抑制效应，从协同层面优化脂质稳态相关的转录环境[2]。由此，Seladelpar通过驱动共因子组装与PPRE位点占据的转变，重编程代谢基因网络，指向更高效的脂肪酸氧化与脂蛋白重分配。
这些特征使Seladelpar成为解析PPAR信号与脂质代谢的有力研究工具。体外可在肝细胞、肌管或脂肪细胞中应用Seladelpar以激活PPRE报告基因、开展PPAR–RXR占位的ChIP(‑seq)、描绘共因子交换动态，并结合RNA‑seq、脂质组学与代谢通量（脂肪酸氧化、酰基肉碱谱）评估通路级效应。体内/离体高脂血模型中，可利用Seladelpar探究三酰甘油富集脂蛋白清除、HDL生物发生与组织特异性代谢柔性机制，辅以PPARα或PPARδ的遗传干预解析亚型贡献。该化合物亦已用于与高脂血相关的人体研究，为剂量‑暴露‑药效学与PPAR靶点占据的关联提供转化参照，并可用于研究RXR互作、配体偏向性共激活子募集以及PPAR顺式组学的表观遗传重构，从而支撑PPAR通路中的机制发现与靶点验证[1,2]。
Seladelpar (T4628) 被明确为PPARδ激动剂。在ASSURE研究的期中分析中，337例患者最长随访达2年，结果显示Seladelpar对原发性胆汁性胆管炎的生化指标具有持久改善作用，并伴随瘙痒持续改善及安全性持续维持，且与RESPONSE试验的结果一致。此外，在一项Ⅱ期开放性研究中，Seladelpar在12个月内实现了疲劳的持续减轻，采用5D-itch量表与PBC-40进行评估。上述证据表明，Seladelpar可持续改善疾病相关的关键生化指标，并减轻瘙痒与疲劳等症状，同时在较长观察期内维持良好安全性。这些发现来自长期随访的期中数据与前瞻性开放性研究，共同支持Seladelpar在生化与症状层面的持续积极效果。[3]
▲PPAR 各亚型激动剂介导共激活因子招募的剂量反应曲线 (A–C) PPARα、PPARδ、PPARγ 分别经经典激动剂 GW7647、GW501516、GW1929 处理后，PGC1α、SRC1、CBP、TRAP 共激活因子的招募倍数变化； (D–F) 临床药物培马贝特、塞拉德尔帕、吡格列酮对对应 PPAR 亚型的共激活因子招募效应，结果以对应 GW 激动剂的最大响应归一化为 100%。横坐标为药物浓度负对数（−log [M]）。
Seladelpar (T4628) 被用于评估其对过氧化物酶体增殖物激活受体配体结合结构域的辅激活子肽招募能力，并与其他选择性激动剂一同检测。结果显示，Seladelpar 在PPARδ上促进TRAP的招募达到完全激活，同时对PGC1α、CBP和SRC1的招募达到60–80%的激活水平。研究还指出，包括 Seladelpar 在内的已获准PPAR药物相较于脂肪酸配体会改变辅激活子偏好。上述结果表明，Seladelpar 能激活PPARδ并呈现特定的辅激活子招募特征，即对TRAP的最大化招募以及对PGC1α、CBP和SRC1的显著招募，同时其辅激活子偏好与天然脂肪酸配体所致的情况不同。[4]
Seladelpar (T4628) 被描述为选择性且效力强的PPARδ激动剂。在原发性胆汁性胆管炎的RESPONSE研究中，Seladelpar整体耐受性良好，并显著降低胆汁淤积的生化指标，同时带来统计学显著且具有临床意义的瘙痒改善。其机制层面，与Seladelpar相关的PPARδ激动可降低胆汁酸合成，有利于脂质合成与代谢，并对包括窦内巨噬细胞在内的巨噬细胞产生抗炎作用。随着持续用药，Seladelpar相关的骨折发生率保持稳定或下降；在开放性延长期ASSURE研究中，第2年和第3年的暴露校正患者骨折发生率分别为每100人年3.0和2.7。[5]
▲Seladelpar 体内处理后小鼠肝脏的单细胞转录组分析 (a) 实验设计示意图：小鼠按 10 mg/kg 体重剂量腹腔注射 Seladelpar，给药 6 h 后采集肝脏样本； (b) UMAP 降维聚类图谱，展示肝脏中主要细胞亚群，包括肝细胞、库普弗细胞、胆管细胞与内皮细胞； (c) 差异基因热图，呈现各细胞类群中 Seladelpar 组相对于对照组的基因平均表达倍数变化（avg log2FC），红色表示基因上调，蓝色表示基因下调； (d、e) 分别为肝细胞与胆管细胞的差异表达基因火山图，横坐标为基因表达倍数的对数转换值，纵坐标为显著性 P 值的负对数转换值，标注了代表性差异基因。
Seladelpar (T4628) 以灌胃方式给予CD-1小鼠，单核转录组测序显示，Seladelpar主要在肝细胞和胆管细胞中激活PPARD靶基因。Ehhadh与Cyp4a14为上调幅度最高的基因，在肝细胞、胆管细胞和Kupffer细胞中均呈增加。在小鼠肝脏样本中，Seladelpar显著诱导Abcb4，上述变化并通过小鼠肝脏及原代肝细胞的qPCR得到验证。与此一致，小鼠肝脏的整体转录组分析证实Ehhadh、Cyp4a14、Pdk4与Plin2被诱导；在分离的原代肝细胞中，Seladelpar同样显著诱导Ehhadh与Cyp4a14。在原代小鼠胆管细胞中，Seladelpar处理24小时后，PPARD靶基因Pdk4和Angptl4显著上调；在原代小鼠Kupffer细胞中，处理8小时后Pdk4与Angptl4显著上调；在原代小鼠肝星状细胞中，孵育48小时后PDK4与Angptl4显著上调。总体而言，Seladelpar主要在肝细胞与胆管细胞中诱导PPARD相关基因，并在肝细胞中上调Abcb4，同时在胆管细胞、Kupffer细胞与肝星状细胞中促进PPARD靶基因表达。[6]
▲随访期间受试者碱性磷酸酶中位水平的变化趋势 横轴为随访时间节点，包括基线、干预后 1 个月与 3 个月；纵轴为碱性磷酸酶中位水平，误差线表示数据波动范围。整体来看，碱性磷酸酶中位水平在随访期内无显著改变，1 个月时轻度下降，3 个月回升至接近基线水平。
Seladelpar (T4628) 是一种过氧化物酶体增殖物激活受体δ激动剂。本研究中，Seladelpar 使碱性磷酸酶中位数由基线的172 U/L 降至用药1个月的155.5 U/L、3个月的165.5 U/L，且1个月相较基线的下降具有统计学显著性（p = 0.005）。在用药1个月时，Seladelpar 带来56.3%的生化应答率，其中31.3%的受试者实现了碱性磷酸酶的正常化。对于既往未接触其他二线方案的受试者，其生化应答率与既往接触者相近，但在1个月时的碱性磷酸酶正常化比例更高（42.9% 对 22.2%）。此外，有一名受试者在使用 Seladelpar 期间出现口腔溃疡，调整为隔日给药后症状得到改善。[7]
Seladelpar通过选择性激动PPARδ，结合受体配体结合域，稳定其活化构象，促进与RXR异源二聚体形成，并驱动PPRE位点辅激活子招募，从而转录调控脂肪酸摄取、β-氧化及脂蛋白代谢相关基因，提升脂质代谢效率与组织代谢柔性。文献显示，Seladelpar在原发性胆汁性胆管炎患者中持续改善生化指标与症状，表现出不同于天然脂肪酸的辅激活子招募特征，且主要在肝细胞及胆管细胞中诱导PPARD靶基因。临床研究证实其良好安全性、有效缓解瘙痒和疲劳，并在长期使用中骨折风险稳定或降低。未来研究可聚焦于Seladelpar在代谢及炎症性肝病中的拓展应用、PPAR表观遗传调控机制及亚型特异性作用机制，以优化其临床应用。
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