组蛋白乳酸化与肿瘤：一种代谢修饰如何成为肿瘤发生的新推手？

肿瘤把乳酸堆起来，又把它写进组蛋白。H3K18la 一升，下游的 YTHDF2 被打开，抑癌基因的 mRNA 就撑不住了。这篇就把这条促癌链条拆开看。

一、肿瘤代谢重编程如何催生出组蛋白乳酸化？

组蛋白的翻译后修饰通过改变核小体构象或招募非组蛋白，精密调控转录、复制和DNA修复等过程。已知修饰类型包括乙酰化、甲基化、磷酸化等。然而，芝加哥大学赵英明团队于2019年在《Nature》率先报道了一种新型修饰，组蛋白乳酸化，揭示了乳酸不仅是代谢产物，还可作为前体驱动表观遗传改变。

肿瘤的标志性代谢特征，有氧糖酵解导致大量乳酸积累。这提示肿瘤中的组蛋白乳酸化可能普遍异常，并参与肿瘤发生。

二、眼部黑色素瘤里，组蛋白乳酸化为何异常升高？

研究在眼部黑色素瘤临床样本中发现，整体蛋白质乳酸化水平显著高于正常黑色素细胞，且乳酸化信号主要定位于细胞核，分子量接近组蛋白H3。进一步鉴定确认，升高的修饰主要为组蛋白H3第18位赖氨酸的乳酸化（H3K18la）。H3K18la水平升高的患者呈现更早复发和更强侵袭性，提示其作为预后标志物的潜力。

三、抑制组蛋白乳酸化，能拦住肿瘤进展吗？

使用糖酵解抑制剂（2-DG、草酸盐）或同时沉默乳酸脱氢酶LDHA/LDHB，可显著降低细胞内乳酸水平和H3K18la修饰。伴随修饰下降，肿瘤细胞的增殖、集落形成和迁移能力均被显著抑制。向LDHA/LDHB缺陷细胞回补乳酸钠，可恢复组蛋白乳酸化水平并部分挽救细胞增殖和迁移。在体内异种移植模型中，糖酵解抑制剂预处理同样导致肿瘤生长显著减缓。这些证据表明，升高的组蛋白乳酸化是维持眼部黑色素瘤恶性表型所必需的。

图示：组蛋白乳酸化与肿瘤（图片来源：斯达特官网技术软文）

四、H3K18la 如何通过组蛋白与 RNA 修饰的级联推动肿瘤？

为解析下游机制，研究者整合了H3K18la的ChIP-seq数据与糖酵解抑制前后的转录组数据，鉴定出YTHDF2是受H3K18la直接转录调控的关键癌基因。YTHDF2作为N⁶-甲基腺嘌呤（m⁶A）阅读蛋白，在眼部黑色素瘤中高表达，且其高表达与不良预后相关。

机制上，YTHDF2通过识别并结合PER1和TP53等抑癌基因mRNA上的m⁶A位点，降低其稳定性，从而解除对肿瘤生长的抑制。过表达YTHDF2可部分挽救糖酵解抑制剂引起的抗肿瘤效应，证实H3K18la至少部分通过YTHDF2-PER1/TP53轴发挥促癌功能。

检测组蛋白乳酸化，需要什么样的抗体？

组蛋白乳酸化的全局检测与富集，靠的是能认 L-乳酰赖氨酸的泛抗体。斯达特（Starter）官网列有 Premium Anti-L-lactyllysine agarose Beads 与 S-RMabMix™ L-Lactyl Lysine Rabbit mAb，可用于免疫印迹、免疫沉淀及乳酸化肽段富集。相关货号与规格如下：

数据来源：斯达特（Starter）官网产品页 S0F0016、S0B0719，信息检索时间2026-10-05

结语：泛抗体给广度，位点抗体给深度

H3K18la 这条链条能不能立住，靠的是泛乳酸化抗体的灵敏度和特异性。位点变化幅度本来就小，抗体差一点，趋势就看不出来。筛选阶段用泛抗体铺开，验证阶段再收窄到具体位点，这个顺序别搞反。你手上的抗体，认的是乳酸化赖氨酸，还是别的酰化修饰？

组蛋白乳酸化与肿瘤：一种代谢修饰如何成为肿瘤发生的新推手？