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发布人：上海陶术生物科技有限公司
发布日期:2026/9/30 11:06:24
Trifluoperazine (T8389)，CAS: 117-89-5 是高亲和力多巴胺D2受体抑制剂（IC50 约1.2 nM），常用于解析多巴胺受体信号及其与其他细胞通路的串扰。通过拮抗Gi/o偶联的D2受体，Trifluoperazine 减弱D2对腺苷酸环化酶的抑制，推动细胞内信号向cAMP/PKA增强方向偏移，进而影响离子通道调控、转录控制与突触信号传递，有利于在神经元与异源系统中精准剖析D2依赖的关键节点（如GIRK通道、Ca2+内流与β-arrestin支路）[1]。此外，Trifluoperazine 常用来扰动Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶（CaMK）通路；其与钙调蛋白的相互作用可削弱CaMK活化与底物磷酸化，从而提供切断Ca2+/钙调蛋白驱动过程、并绘制CaMK层级控制图谱的实验手段，涵盖细胞骨架与转录因子（如CREB）等下游[2]。在肾上腺素能受体研究中，研究者亦利用其对单胺类GPCR信号的调节能力，比较多巴胺与肾上腺素受体轴的趋同与分化。
在细胞转运与应激网络方面，Trifluoperazine 被用于研究自噬：通过改变D2或CaMK信号以观察自噬通量、溶酶体功能与底物处理，从而将第二信使信号与LC3周转和降解能力关联起来。其与P-糖蛋白（P-gp）的相互作用被应用于转运体生物学，用于评估底物外排、细胞内药物积累，以及P-gp调节对细胞“类药代”行为的影响，常与P-gp报告底物配对以量化外排能力变化并解析屏障效应。在宿主—病原体研究中，Trifluoperazine 用于探索流感病毒所劫持的宿主通路；通过改变D2与CaMK信号以及自噬与内膜体系动力学，它可用于检验宿主信号架构如何影响病毒入侵、复制与出芽等阶段。综上，Trifluoperazine 作为多巴胺受体、CaMK、自噬、肾上腺素受体、P-gp 与流感病毒等通路的多面探针，凭借明确的D2拮抗、CaMK调节与转运体作用，支持将GPCR信号与激酶级联、蛋白稳态、膜转运及病原体依赖性相联的综合研究设计[1,2]。
▲ 九种抗精神病药物的细胞毒性效应。
Trifluoperazine (T8389) 在ACE2高表达HEK293T细胞体系中被评估其抗SARS-CoV-2活性。在冠状病毒刺突假型病毒入侵实验中，Trifluoperazine 将入侵比值降至0.31 ± 0.06，显示对进入ACE2 hi细胞具有显著抑制作用。在所评估的噻吨类化合物中，Trifluoperazine 属于抑制最强的一组，这与其在噻吨环与氨基之间具有三个碳原子的结构–活性关系一致。基于本研究的对比筛选，Trifluoperazine 被提出为COVID-19药物再利用中最有前景的候选物。研究同时指出，Trifluoperazine 可能通过与ACE2结合而抑制SARS-CoV-2的活性，尤其是在与其他作用于ACE2不同氨基酸位点的药物联合应用时。[3]
▲ CaMero的设计示意图。
Trifluoperazine (T8389) 在本研究中被用作小分子生物传感器的亲和组分，其选择该分子是因为其已知可选择性结合钙离子结合后的活化状态钙调蛋白。作者明确指出，他们通过将环境敏感荧光染料与 Trifluoperazine 连接来生成生物传感器，从而利用该选择性相互作用来报告钙调蛋白活性。文中援引的既往研究还表明，对其结构进行单原子修饰——在咔嗪硫原子上引入一个氧原子——会显著降低 Trifluoperazine 与钙调蛋白的亲和力，这一构效关系为生物传感器的设计提供了依据。综上，Trifluoperazine 在该研究中的作用是作为针对活化态钙调蛋白的特异性亲和要素，并作为连接环境敏感染料以构建功能性生物传感器的化学骨架。[4]
▲hUCMSC-Exo联合TFP-ROS纳米策略的体外评估。
Trifluoperazine (T8389) 被描述为一种通过调控AQP4亚细胞重定位而非直接阻断其通道孔径来发挥作用的AQP4抑制剂。在脊髓损伤的实验模型中，Trifluoperazine 显著改善了电生理、感觉与运动恢复。研究构建了氧化应激响应的纳米递药体系，将 Trifluoperazine 通过可被ROS裂解的硫缩醛连接臂偶联并组装为Trifluoperazine-ROS Nano前药纳米颗粒。脊髓损伤后升高的ROS可触发该Trifluoperazine-ROS Nano的药物响应性释放。该ROS响应的Trifluoperazine系统实现了对AQP4的定向调控，从而降低脊髓损伤早期相关水肿。[5]
Trifluoperazine 主要通过高亲和力拮抗多巴胺D2受体，抑制Gi/o偶联信号通路，促进cAMP/PKA信号增强。同时，其与钙调蛋白结合调控CaMK活性，影响自噬、P-糖蛋白介导的膜转运及宿主-病原体相互作用等细胞过程。文献表明，Trifluoperazine 显著抑制SARS-CoV-2通过ACE2的细胞入侵，作为钙调蛋白活性生物传感器的化学骨架，以及通过ROS响应纳米药物系统调节AQP4改善脊髓损伤功能。未来研究可聚焦其在GPCR信号网络中的多重作用，抗病毒药物再利用潜力及靶向递药系统的优化，以提升神经和传染病治疗效果。
Q1: Trifluoperazine 在细胞信号传导中的主要作用机制是什么？
A1: Trifluoperazine 主要通过拮抗Gi/o偶联的多巴胺D2受体，减弱其对腺苷酸环化酶的抑制，促进cAMP/PKA信号通路增强。同时，它通过与钙调蛋白结合调节CaMK通路。
Q2: Trifluoperazine 如何应用于抗SARS-CoV-2病毒研究？
A2: Trifluoperazine 在ACE2高表达细胞中显著抑制冠状病毒刺突假病毒入侵，可能通过与ACE2结合减少病毒进入细胞的比例，显示出在COVID-19药物再利用中的潜力。
Q3: 针对脊髓损伤，Trifluoperazine 有哪些创新的药物递送方式？
A3: 研究构建了基于ROS响应的纳米前药，将Trifluoperazine通过可被ROS裂解的硫缩醛连接臂偶联，促使药物在脊髓损伤后高ROS环境中释放，调控AQP4亚细胞定位，减轻水肿。
[1] Seeman P, Lee T, et al. Antipsychotic drug doses and neuroleptic/dopamine receptors. Nature. 1976;261(5562):717-719.
[2] Levin RM, Weiss B, et al. Binding of trifluoperazine to calmodulin. Proc Natl Acad Sci U S A. 1977;74(1):184-188.
[3] Lu J, Hou Y, Ge S, Wang X, Wang J, Hu T, et al.. Screened antipsychotic drugs inhibit SARS-CoV-2 binding with ACE2 in vitro. Life Sciences. 2021;266():118889.
[4] Kreider G, MacNevin C, Vairaprakash P, Rougie M, Tran M, Yi J, et al.. A membrane-permeable small molecule biosensor accesses intractable cells and animals without genetic manipulation.. bioRxiv : the preprint server for biology. 2026;():.
[5] Cheng Y, Wang R, Bai Z, Han L, Zhu X, Li M, et al.. ROS-Responsive Trifluoperazine Prodrug Nanoparticles and Mesenchymal Stem Cell Exosomes Synergistically Modulate Astrocyte Phenotype for Spinal Cord Injury Repair.. ACS applied materials & interfaces. 2026;18(20):28587-28599.
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