【TargetMol 明星分子】(Z)-Guggulsterone：抑制VEGF–VEGFR2–Ak

■ 1. 背景介绍

(Z)-Guggulsterone (T17280)，CAS: 39025-23-5 是一种用于研究生存与血管生成信号的类固醇小分子，核心作用集中在抑制 VEGF–VEGFR2–Akt 轴并诱导细胞凋亡。在人前列腺癌模型中，(Z)-Guggulsterone 通过触发凋亡而抑制细胞生长，为解析程序性细胞死亡的执行过程及其受激酶信号调控提供了便捷化学工具。在血管生成相关体系中，该化合物通过抑制 VEGF 结合 VEGFR2 后经 Akt 传递的信号来抑制内皮细胞增殖、迁移与管腔形成。鉴于 VEGFR2–PI3K–Akt 是内皮细胞中 VEGF 信号的典型通路，(Z)-Guggulsterone 对该级联反应的化学性下调，可用于在多种血管生成实验中定量评估对 VEGF 与 Akt 输出的依赖性 [2]。

在机制层面，(Z)-Guggulsterone 调节 VEGF–VEGFR2–Akt 关键节点：降低 VEGFR2 信号输出预计会减少 Akt 激活，从而削弱本可抵御凋亡的促生存转录与代谢程序，促使肿瘤细胞向半胱天冬酶依赖性死亡倾斜，并剥夺内皮细胞形成新生血管所需的关键信号。其在前列腺癌细胞中的凋亡效应与其在血管生成情境中对通路级别的抑制相一致，体现出通过下调 Akt 信号同时放大细胞内在死亡程序并限制外周血管支持的统一框架。

此外，(Z)-Guggulsterone 也是众所周知的胆汁酸核受体 FXR 的拮抗剂，为研究代谢—信号交叉提供了另一入口，相关交叉可延伸至 PI3K–Akt 与血管反应等生长/生存路径 [1]。路径注释中出现的 FXR、VEGFR、Akt、凋亡、ACE 与 SARS-CoV，提示该分子适用于系统层面的研究：在统一实验框架下描绘胆汁酸感受、激酶生存模块与应激/入侵相关宿主路径如何汇聚到细胞命运与血管生成输出上。在此扩展语境中，(Z)-Guggulsterone 可作为扰动剂用于：基准化内皮表型对 VEGF/VEGFR2/Akt 的依赖；在生存激酶下调条件下分层前列腺癌细胞的凋亡能力；探究 FXR 相关转录程序与生长及血管张力的联系；并据此构建关于肾素–血管紧张素组分（ACE）或与冠状病毒相关宿主信号节点之于 Akt 调控生存与凋亡的假设驱动分析。

综上，(Z)-Guggulsterone 适合用于：以 VEGFR2 与 Akt 磷酸化组学进行通路解卷；与 PI3K/Akt 和 FXR 调节剂的遗传—药理学相互作用研究；内皮培养或离体基质中的血管生成实验以量化对 VEGF 轴的敏感性；以及在前列腺癌细胞系中将上游受体—激酶抑制与下游执行者半胱天冬酶激活相衔接的凋亡图谱绘制 [1,2]。

■ 2. 文献分享

■ 2.1 Emodin and physcion alleviate cholestatic liver injury by targeting FXR: hepatoprotective components identified in processed Polygonum multiflorum Thunb. using a comprehensive two-dimensional biochromatography system

▲ FXR抑制对大黄素甲醚在ANIT诱导CLI小鼠中肝保护作用及FXR通路激活的影响。

(Z)-Guggulsterone (T17280) 在与physcion合用时，对其在肝损伤中的作用产生显著影响。合用后，(Z)-Guggulsterone 明显削弱了physcion对肝损伤的保护作用，并显著降低了physcion下调血清ALT、AST、TBA与DBIL的能力。在炎症方面，(Z)-Guggulsterone 明显逆转了physcion对IL-1β、IL-6与TNF-α表达的抑制。机制上，(Z)-Guggulsterone 显著减弱了physcion对FXR及其下游基因SHP、BSEP、NTCP与MRP2的上调效应；与此一致，WB结果证实，(Z)-Guggulsterone 合用可显著降低physcion诱导的FXR、SHP、BSEP与NTCP蛋白表达升高。上述结果显示，(Z)-Guggulsterone 在本研究中对physcion的生化指标、炎症反应及FXR通路激活均具有明显的拮抗作用。[3]

■ 2.2 Suppressing FXR promotes antiviral effects of bile acids via enhancing the interferon transcription

▲ FXR抑制降低肝细胞中病毒感染水平。

(Z)-Guggulsterone (T17280) 被描述为一种FXR抑制剂。在肝源性Huh7细胞中，(Z)-Guggulsterone 明显降低了VSV阳性细胞比例，并以剂量依赖方式阻断VSV感染。针对多种RNA病毒，（Z)-Guggulsterone 以剂量依赖方式在EMCV、H1N1与SeV感染的Huh7细胞中显著抑制病毒感染并降低FXR活性。研究还显示，(Z)-Guggulsterone 有效抑制病毒复制并增强感染细胞中IFNB1的表达。在机制上，FXR过表达抑制由RIG-I CARD、MAVS、TBK1和IRF3诱导的IFNB1与ISRE报告基因活性，而经 (Z)-Guggulsterone 处理后该抑制被逆转。此外，在VSV感染条件下，(Z)-Guggulsterone 阻止了内源性FXR与IRF3的相互作用。这些结果共同表明，(Z)-Guggulsterone 抵消FXR对干扰素信号的抑制，增强IFNB1表达，并在细胞水平降低多种RNA病毒的感染与复制。[4]

■ 2.3 Farnesoid X receptor promotes non-small cell lung cancer metastasis by activating Jak2/STAT3 signaling via transactivation of IL-6ST and IL-6 genes.

▲ FXR促进NSCLC细胞迁移、侵袭和血管生成。A549和H1975细胞转染NC或FXR siRNA 48 h，检测A549细胞的迁移和侵袭能力。

(Z)-Guggulsterone (T17280) 被描述为一种天然的FXR抑制剂。在体外实验中，FXR在A549细胞中过表达会增强与HUVEC共培养时的成管能力，而这种增强被(Z)-Guggulsterone以剂量依赖方式明显削弱。机制方面，在FXR过表达的A549细胞中，Jak2 (Tyr1007/1008)与STAT3 (Tyr705)的磷酸化升高可被递增剂量的(Z)-Guggulsterone所逆转。在体内模型中，以FXR过表达A549细胞建立的小鼠转移模型显示，(Z)-Guggulsterone以浓度依赖方式显著抑制肺表面转移结节，并以剂量依赖方式减少肺部微转移灶数量。与此一致，(Z)-Guggulsterone还降低了来源于FXR过表达A549细胞的转移性肿瘤中FXR、IL-6、IL-6ST以及p-STAT3 (Tyr705)的表达。[5]

■ 3. 结语

(Z)-Guggulsterone 主要通过抑制VEGF–VEGFR2–Akt信号轴，降低Akt激活，促进依赖半胱天冬酶的细胞凋亡，并阻碍血管生成。此外，该化合物作为胆汁酸核受体FXR的拮抗剂，调节代谢与信号的交叉，影响细胞生长、生存及免疫反应。文献显示其能有效抑制肿瘤细胞增殖与转移，通过p53/CCNB1/PLK1通路诱导三阴性乳腺癌细胞周期阻滞与凋亡，拮抗FXR介导的肝保护作用，并通过抵消FXR对干扰素信号的抑制增强抗病毒活性。未来研究可聚焦其在肿瘤微环境中连接血管与凋亡路径的应用，探讨其在RNA病毒抗感染中的潜力，以及与FXR和生存激酶联合靶向治疗癌症及代谢疾病的策略。

■ 4. Q&A

Q1: (Z)-Guggulsterone 的主要分子靶点和作用机制是什么？

A1: (Z)-Guggulsterone 主要靶向VEGF–VEGFR2–Akt信号轴，通过抑制VEGFR2信号减少Akt激活，削弱促生存转录程序，促进依赖半胱天冬酶的细胞凋亡，从而抑制血管生成和肿瘤细胞存活。

Q2: (Z)-Guggulsterone 如何作用于胆汁酸受体FXR，其意义何在？

A2: (Z)-Guggulsterone 作为胆汁酸核受体FXR的拮抗剂，能够抵消FXR介导的信号传导，影响代谢和免疫路径。其拮抗作用可逆转FXR对干扰素信号的抑制，增强抗病毒反应，同时调节生长、血管舒缩及炎症相关转录程序。

Q3: 近期研究中 (Z)-Guggulsterone 在癌症相关通路和效应方面有哪些发现？

A3: 研究表明，(Z)-Guggulsterone 通过p53/CCNB1/PLK1通路诱导三阴性乳腺癌细胞周期阻滞与凋亡；通过抑制FXR驱动的Jak2/STAT3信号，抑制肺癌转移；并通过下调VEGFR2–Akt信号促进凋亡，从而抑制肿瘤生长和血管生成。