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发布人：上海陶术生物科技有限公司
发布日期:2026/9/29 9:57:22
▲ Selvigaltin (T63751，CAS: 1978336-95-6)的化学结构式
Selvigaltin (T63751)，CAS: 1978336-95-6 是一类针对 Galectin‑3（Gal‑3）的低分子抑制剂，通过占据其碳水化合物识别位点，阻断对β‑半乳糖苷配体的结合，从而抑制细胞表面与细胞外基质中的多价“凝集素—糖链”晶格。此举可减少受体与黏附分子的交联与聚集，削弱依赖 Galectin‑3 促进的放大效应，进而下调 TGF‑β/SMAD、ERK/MAPK 与 PI3K/AKT 等关键通路的信号强度，影响成肌成纤维细胞激活、基质沉积、细胞存活与迁移等表型[1,2]。在凝集素通路中，Galectin‑3 作为可溶/细胞相关的识别分子，组织糖蛋白复合体并塑造细胞间通讯。Selvigaltin 通过降低 Galectin‑3 对β‑半乳糖苷的亲和力来解构或阻断晶格形成，缩短受体在膜上的停留时间，改变内吞/再循环动力学，并抑制与整合素及生长因子受体的协同，从而削弱 TGF‑β 的生物活性与 SMAD2/3 磷酸化[1]。鉴于多种 GPCR 带有 N‑糖链，此类晶格也间接调控神经肽信号；Selvigaltin 通过改变糖链依赖的膜微环境，可影响 galanin‑3 受体（Gal3）及神经肽 Y 受体家族的组织与信号幅度，进而作用其典型 Gi/o 偶联输出（如腺苷酸环化酶抑制与 ERK 激活）。
在研究应用上，Selvigaltin 是解析纤维化与肿瘤生物学的有力工具。在肝硬化相关研究中，它有助于拆解肝星状细胞激活、I 型胶原累积、α‑SMA 上调及基质重塑等 Galectin‑3 依赖过程[1]；在肿瘤模型中，可用于考察肿瘤—基质互作、抗失巢凋亡、黏附/迁移动力学，以及由糖链线索介导的免疫与微环境调控[2]。常用表型与信号读出包括 pSMAD2/3、pERK，受体表面停留与内吞（涵盖受 Galectin‑3 调控的 GPCR，如 galanin‑3 与神经肽 Y 受体），整合素聚集及 ECM 结构等。由此，Selvigaltin 为连接凝集素途径、神经肽受体行为与经典生长因子网络提供了特异性切入点，并在肝硬化与肿瘤相关研究中展现出工具化价值[1,2]。
▲ 沿表征Selvigaltin (GB1211)结合态路径的自由能差异，通过将静电和范德华相互作用分别经11个和20个状态进行去耦合（退耦）处理，并采用BAR方法计算相邻状态间的自由能差后求和，得到ΔGB-ele+rest-1、ΔGB-vdw、ΔGB-rest-2及ΔGB-total
Selvigaltin (T63751) 被描述为第二代的合成抑制剂。研究报告其结合自由能为 −9.5 kcal/mol，并指出其与蛋白结合的自由能比GB1107与GB0139更强，差值超过3 kcal/mol。在配体结合状态下，Selvigaltin 的 C—F 与 C—X 键的电场投影较游离态整体更加负向，约降低 5–10 MV/cm，而其 C—Br 键的电场投影为正，符合沿该轴形成 σ‑hole 的特征。对 O4—H 键而言，Selvigaltin 在结合状态的电场大小由蛋白贡献主导。结果还显示，取代芳环会扰动电子分布，使 Selvigaltin 的 O4—H 键对水的亲和性显著增加。范德华项分析表明，Selvigaltin 呈现极小且为正的 ΔG_B‑vdw，这会提升其对蛋白的亲和性，同时体系的主导因素仍为静电作用。跨全部化学键的电场投影中，Selvigaltin 略高于GB1107与GB0139。机制层面，一个关键差异是 Selvigaltin 的含氟芳环与 Arg144 之间存在阳离子–π 相互作用。设计层面，研究指出相较于GB0139，Selvigaltin 减少羟基数量并降低极性表面积，以实现更佳的组织扩散与递送。[3]
▲ 在HFD喂养并分别给予0.3 mg（n=5）、1.0 mg（n=6）和5.0 mg（n=6）selvigaltin治疗4周后，血浆与肝组织中selvigaltin浓度呈显著正相关（ρ = Spearman相关系数，R² = Pearson相关系数平方），且虚线标示了兔半乳糖凝集素-3的KD值（6.4 ng/mL）
Selvigaltin (T63751) 为口服活性高、亲和力强的半乳糖凝集素‑3 小分子抑制剂，具备较高口服生物利用度。本研究在高脂饮食兔代谢相关脂肪性肝炎模型中显示，Selvigaltin 通过免疫组化与mRNA分析显著降低肝脏半乳糖凝集素‑3，体现出明确的靶点占领。给药4周后，血浆与肝组织浓度呈强相关，且肝内药物水平提升至血浆的50–60倍；随给药剂量升高，血浆与肝组织浓度同步上升。Selvigaltin 对肝功能、炎症与纤维化相关生物标志物呈剂量依赖性降低，并下调多种关键炎症与纤维化因子的mRNA与蛋白表达；在多数生物学终点上，1.0与5.0 mg/kg显示一致效应。循环学指标方面，相比高脂饮食对照，肝损伤相关标志物下降，其中1.0 mg/kg显著降低AST、ALT与胆红素，0.3与5.0 mg/kg亦显著降低ALT。组织学上，Selvigaltin 减少肝脏炎症与气球样变，并使高脂饮食诱导的纤维化得到正常化；纤维化明显下降，Ishak 评分恢复至常规饮食水平，且第二谐波成像加以证实。基因层面，给药后COL1A1、COL3A1、EDN1、EDNRA、SNAI2、LGALS3、PAI‑1、FOXP3等升高不再与常规饮食组存在统计学差异，TBET呈现明确下降趋势。[4]
▲ 通过表面等离子体共振（SPR）、ELISA及流式细胞术等多种结合实验证实，Selvigaltin (GB1211)能够有效结合Gal-3，并显著阻断Gal-3对PD-1/PD-L1结合及免疫检查点抑制剂（ICI）结合的增强或干扰效应，从而恢复ICI与靶点的结合能力
▲ 通过流式细胞术分析LLC1皮下瘤消化物中肿瘤浸润CD8⁺T细胞群体发现，Selvigaltin (GB1211)可调节CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺T细胞在总免疫细胞（CD45⁺）中的频率及Ki-67表达（MFI），尤其在联合用药时CD8⁺T细胞频率变化最为显著
Selvigaltin (T63751) 与Gal-3具有高亲和结合，动力学分析显示KD为23.3 nM，并呈快速结合与解离动力学。通过靶向Gal-3，Selvigaltin 抑制Gal-3与PD-1及PD-L1的结合，分别达到0.57 μM与0.49 μM的IC50。在检测免疫检查点相互作用的生化实验中，Selvigaltin 逆转了Gal-3对免疫检查点抑制剂结合的影响，恢复了有效结合；其具体表现为在Gal-3存在导致受体结合受损时，Selvigaltin 可恢复atezolizumab对PD-L1的结合，并恢复pembrolizumab对PD-1的结合。在细胞表面水平，Selvigaltin 同样对抗Gal-3的作用：在Raji-APC-hPD-L1细胞中，Selvigaltin 恢复了atezolizumab与PD-L1的结合；在Jurkat–Lucia TCR-hPD-1细胞中，Selvigaltin 恢复了pembrolizumab与PD-1的结合。在体内同系性肺腺癌模型中，Selvigaltin 与抗PD-L1抗体联合时降低了肿瘤生长，并观察到肿瘤浸润性T淋巴细胞比例与增殖上升，尤其是CD8+ T细胞。上述结果共同表明，Selvigaltin 可在蛋白相互作用与细胞表面层面重建检查点抑制剂的靶点结合，并在联合条件下伴随肿瘤抑制与T细胞浸润增强的证据。[5]
Selvigaltin 通过特异性结合Galectin-3的碳水化合物识别位点，阻断其与β-半乳糖苷配体的结合，破坏Galectin-3介导的多价晶格结构，进而抑制关键的促纤维化和促肿瘤信号通路，如TGF-β/SMAD、ERK/MAPK及PI3K/AKT。文献报道显示，Selvigaltin具有高亲和力和良好的口服生物利用度，在代谢相关脂肪性肝炎模型中有效降低肝脏炎症与纤维化，同时可逆转Galectin-3对免疫检查点抑制剂结合的阻断作用，增强抗肿瘤免疫反应。其一期临床试验显示良好耐受性，正在肝纤维化及癌症领域开展二期临床。未来研究可聚焦于拓展其在各类纤维化疾病和肿瘤治疗中的应用，优化与免疫检查点抑制剂的联用方案，并深入解析其对糖链依赖受体信号网络的调控机制。
Q1: Selvigaltin的主要作用机制是什么？
A1: Selvigaltin通过占据Galectin-3的碳水化合物识别位点，阻断其与β-半乳糖苷配体结合，破坏Galectin-3介导的多价晶格结构，从而抑制下游促纤维化和促肿瘤信号通路如TGF-β/SMAD、ERK/MAPK及PI3K/AKT。
Q2: Selvigaltin在疾病模型中表现出哪些疗效？
A2: 在高脂饮食诱导的代谢相关脂肪性肝炎兔模型中，Selvigaltin显著降低肝脏Galectin-3水平、炎症和纤维化标志物，剂量依赖性改善肝组织病理，纤维化评分恢复至正常水平；在肿瘤模型中，Selvigaltin恢复免疫检查点抑制剂与受体的结合，增强肿瘤浸润T细胞的增殖，抑制肿瘤生长。
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