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发布人：上海陶术生物科技有限公司
发布日期:2026/9/28 10:56:38
Brequinar (T5013)，CAS: 96187-53-0 是线粒体二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的高亲和力抑制剂。DHODH 位于线粒体内膜，催化二氢乳清酸氧化为乳清酸，并通过泛醌将电子输入呼吸链，是从头嘧啶合成通路的限速步骤。Brequinar 结合于 DHODH 的泛醌位点，阻断乳清酸生成，继而耗竭 UMP→UTP/CTP 储备，直接限制 DNA/RNA 合成通量[1]。病毒复制对宿主嘧啶供应高度依赖，因此通过这一宿主代谢瓶颈，Brequinar 对多种病毒展现广谱活性，在 SARS-CoV 相关体系中同样可显著压低病毒 RNA 水平与产量[2]。
在信号与代谢通路层面，Brequinar 通过抑制“脱氢酶”节点（DHODH）下调“DNA/RNA 合成”轴，从源头限制聚合酶可用的 UTP/CTP。对于冠状病毒复制-转录复合体而言，嘧啶短缺会减缓或终止 RNA 依赖的 RNA 聚合延伸，减少基因组与亚基因组转录本，连带影响后续蛋白表达。冠状病毒复制还依赖病毒蛋白酶对多聚蛋白的加工组装复制机器，因此在“病毒蛋白酶”主导的阶段背景下，Brequinar 为研究者提供了分层解析核苷酸供给如何影响蛋白酶介导步骤的工具，常与聚合酶或蛋白酶抑制剂并置，用于解耦阶段敏感性。
在研究应用上，Brequinar 可用于：1）精确滴定细胞嘧啶池，量化其对基因组复制、转录与复制压力的控制；2）通过外源尿苷拯救验证 DHODH 在位作用并区分从头与补救通路贡献[2]；3）在 SARS-CoV 等体系中开展加药时序、复制子与病毒产量实验，评估宿主定向限核苷策略；4）探究 DHODH 依赖的“泛醌—呼吸链—嘧啶合成”耦联关系[1]。由此，Brequinar 成为连接“脱氢酶—DNA/RNA 合成—SARS-CoV/病毒蛋白酶”通路的关键化学探针，适用于围绕核苷酸经济学与病毒复制需求的机制型研究与组合干预设计[2]。
▲ PRBP的体内抗肿瘤疗效。（A）4T1荷瘤小鼠治疗流程示意图；（B）不同治疗组小鼠体重变化（n=5）；（C）各组肿瘤生长曲线；（D）各组离体肿瘤代表性照片（n=5，mean±SD，p<0.0001 vs 对照组）；（E）各组肿瘤重量（n=3，mean±SD，p<0.01 vs 对照组）；（F）治疗后肿瘤切片组织学及免疫荧光分析：HE染色及Ki-67、TUNEL、GPX4、DHODH免疫荧光染色，标尺50 μm。
Brequinar (T5013) 在该研究中作为ROS响应纳米系统的组成药物，用于靶向铁死亡防御。研究明确指出，Brequinar 抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）通路，并表明 Brequinar 抑制 DHODH 蛋白表达；在纳米系统联合 X 射线照射条件下，DHODH 抑制作用得到增强。与 RSL3 联用时，研究报告 RSL3 与 Brequinar 协同抑制铁死亡防御系统，诱发强烈的“铁死亡风暴”。同时，研究指出 RSL3 与 Brequinar 分别抑制 GPX4 与 DHODH 通路，从而共同阻断多个铁死亡防御靶点并诱导显著铁死亡。上述结果表明，Brequinar 是负责靶向 DHODH 的关键成分，并参与实现多靶点铁死亡诱导及在联合照射条件下的强化铁死亡反应。[3]
▲ 自噬抑制增强癌细胞对BQR诱导凋亡的敏感性。
Brequinar (T5013) 被描述为高效且选择性的DHODH抑制剂，并在多种肿瘤的临床前模型中表现出抗肿瘤活性。在细胞实验中，抑制线粒体自噬使暴露于 Brequinar 的细胞显著增加凋亡，ATG7 缺失下凋亡约增加1.5倍，联合氯喹也呈现类似结果。Brequinar 与氯喹联用显示显著协同致死性，该效应可被广谱半胱天冬酶抑制剂Z-VAD-FMK逆转。在线粒体ROS清除剂MitoTEMPO存在下，Brequinar 条件下因ATG7缺失或与氯喹合用所致的凋亡加剧被逆转，指向线粒体氧化应激的关键作用。在B16-F10与22Rv1细胞中，Brequinar 显著上调线粒体自噬指数，该保护性反应依赖线粒体氧化应激并可被MitoTEMPO大幅削弱。于 Brequinar 背景下，氯喹破坏自噬清除显著放大线粒体ROS并引发大量凋亡，超过 Brequinar 单用效应；协同得分在B16-F10为0.271、在22Rv1为0.115，且均可被Z-VAD-FMK有效逆转。结果表明，抑制保护性线粒体自噬可将 Brequinar 转化为通过压倒性线粒体氧化应激诱导凋亡的强效分子。[4]
▲ 代表性化合物及参考化合物在HsDHODH酶中与不同打分函数（ASP（珊瑚色）、ChemScore（金色）、ChemPLP（浅绿色）和Vina（青色））的分子对接构象。图中展示化合物2d、2e、2a、brequinar及teriflunomide最佳对接构象的叠加。
Brequinar (T5013) 被描述为人二氢乳清酸脱氢酶（Hs DHODH）的抑制剂，并且其结合模式已被充分确立并用于指导抑制剂设计。分子动力学结果显示，Brequinar 的蛋白–配体复合物在20–30 ns即达到稳定，并保持最低的波动幅度，体现出更为刚性且定义清晰的复合物特征。配体从模拟开始即呈现稳定的结合构象，具有持续较低的RMSD，说明其在活性位点的进入与停留均较为迅速且持久。相互作用分析表明，Brequinar 与Arg136和Thr360维持高度持久的直接氢键，并在Ala59、Thr360、Arg136等关键残基上表现出最高比例的本征接触，支持其稳定结合模式。进一步的模拟还显示，Brequinar 可通过单个桥联水分子与Arg136形成水介导氢键。结构比较指出，与teriflunomide复合物相比，Brequinar 复合物表现出更多的抑制剂–蛋白相互作用并呈现更高的有序性。[5]
Brequinar (T5013) 被明确为二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂。研究在体内的结果显示，Brequinar 可延长携带GIC脑肿瘤小鼠的生存期：E6模型的中位生存期为48天、E16为35天，而对照组分别为21天与25天。作者据此指出，Brequinar 在体内展现出强烈的抗GIC脑肿瘤活性。顺序联合ISX9与Brequinar时，研究报道该方案成功清除未分化的GIC，并同时促进神经元分化、抑制小鼠脑内GIC致瘤性，从而延长生存并维持肿瘤负荷小鼠的运动功能。作者还指出顺序给予ISX9与Brequinar呈现互补效应，提示将分化锁定状态的诱导与细胞毒/细胞静止的肿瘤控制相结合，可协同靶向胶质瘤病理的不同关键方面。[6]
Brequinar (T5013) 被描述为一种特异性抑制从头嘧啶合成的化合物。在DMM诱导的骨关节炎小鼠中，Brequinar给药显著改善膝关节病理表现。微CT定量结果显示，Brequinar显著提高BV/TV、Tb.N与Tb.Th，并显著降低Tb.Sp。组织学评估表明，Brequinar减轻炎性浸润并缓解关节软骨降解。与这些结构和组织学改善相一致，功能评分亦显示获益：与DMM骨关节炎组相比，Brequinar处理组的Modified Mankin评分和OARSI评分均显著降低。在全身炎症方面，Brequinar显著降低血清IL-6、IL-1β和TNF-α水平。上述结果共同表明，Brequinar通过抑制从头嘧啶合成，与关节微结构改善、炎症降低及更优的组织学与评分结果相关。[7]
Brequinar 通过高效抑制线粒体内膜上的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH），阻断从头嘧啶合成途径的限速步骤，抑制乳清酸生成，导致 UTP 和 CTP 储备耗竭，限制 DNA/RNA 合成。文献报道表明，Brequinar 通过耗竭宿主嘧啶池发挥广谱抗病毒活性，同时在肿瘤模型中通过调控线粒体氧化应激与自噬诱导强烈凋亡反应。分子结构研究揭示其与 DHODH 活性位点的稳定结合模式，为抑制剂设计提供依据。此外，Brequinar 在神经肿瘤治疗中促进神经元分化并清除未分化细胞，延长生存期；在骨关节炎模型中减轻炎症、改善关节微结构。未来研究可聚焦于与病毒聚合酶及蛋白酶抑制剂的组合应用，利用其与铁死亡诱导剂的协同效应开展肿瘤治疗，以及深入探讨其在线粒体代谢与核苷酸合成耦合中的机制和潜在疾病应用。
Q1: Brequinar 的主要靶点及其作用机制是什么？
A1: Brequinar 靶向二氢乳清酸脱氢酶（DHODH），结合其泛醌结合位点，抑制二氢乳清酸氧化为乳清酸，阻断从头嘧啶合成，导致 UTP 和 CTP 储备耗竭，限制 DNA 和 RNA 合成。
Q2: 文献中如何描述 Brequinar 的抗病毒机制？
A2: Brequinar 限制细胞内嘧啶供应，减缓或终止病毒 RNA 依赖的 RNA 聚合酶延伸过程，降低病毒 RNA 水平及蛋白表达，从而展现出广谱抗病毒活性，包括 SARS-CoV 相关体系。
Q3: Brequinar 在肿瘤研究中有哪些协同作用？
A3: Brequinar 与自噬抑制剂氯喹联用可显著增强线粒体氧化应激并诱导大量凋亡；在铁死亡研究中，与 RSL3 配合并联合 X 射线照射时，可诱发强烈的铁死亡反应，显示多靶点协同效应。
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