外用仿制药申报难点｜Q3 特性研究加码，辅料同系物成为新卡点，如何破局？

2026 年 1月CDE 发布《局部起效化学仿制药物理化学及结构（Q3）特性研究技术指导原则（征求意见稿）》，对外用软膏、乳膏、凝胶等局部起效仿制药提出明确的 Q3 研究要求[1]。

Q3 不再只停留于制剂宏观性状，而是深入微观层面：性状、相态、微粒结构、原料药晶型、密度、酸碱度、油相基质、流变特性、水分活度、干燥速率、形变相关特性全部纳入评价范围。

很多企业已经完成 Q1 辅料种类一致、Q2 用量配比一致[2]，却卡在Q3 一致性审评环节，频繁收到发补：要求对油相基质开展同系物 / 碳链分布研究，对比自制与参比制剂辅料指纹图谱，论证辅料组分差异对制剂流变、皮肤闭塞、水合作用的影响。

哪怕辅料的供应商 COA 指标全部符合药典标准，同系物、碳链分布的细微差异，依然会改变乳膏膏体流变行为、成膜闭塞效果，间接影响药物释放与皮肤作用效果，成为外用仿制药申报的重大卡点。

哪些辅料需要做同系物 / 碳链分布研究？

目前市面上比较流行的乳膏制剂：

乳膏软膏处方中大量使用的多组分混合物辅料，是 Q3 油相基质研究重点对象；

例如：

1.白凡士林、液状石蜡：不同碳链长度饱和烃同系物混合物，碳链分布直接影响基质熔点、锥入度、闭塞性；

2.聚山梨酯 60：不同 EO 环氧乙烷加成数的同系物，聚合度分布改变会直接影响乳化能力、乳滴微观结构；

3.十六醇：主成分为 C16 脂肪醇，伴随 C14、C18 等同系杂质，杂质占比波动影响乳膏稠度与稳定性。

注意：BHT 这类结构明确的小分子抗氧剂、DL-α-生育酚这类消旋体（属立体异构体而非同系物，一般不纳入同系物分布研究范畴。

辅料同系物研究的申报高频坑点

从大量发补案例总结，CDE 重点关注以下风险点，稍有疏忽即被要求补充试验：

1.直接拿纯辅料做测试，没有提取制剂基质中的辅料

仅仅测试外购辅料原料，未从参比制剂、自制乳膏基质中提取对应辅料做同系物图谱比对，不具备制剂层面的说服力。

2. 基质提取方法未做完整验证

液‑液提取过程发生选择性富集 / 损失部分碳链、部分同系物，导致图谱失真。提取回收率是审评核查重中之重，必须证明提取不会改变同系物相对比例。

3.检测方法选择错误

例如：LC‑MS、GC‑MS 仅用作峰归属定性，同系物相对占比定量，必须采用 ELSD、FID 检测器的峰面积归一化计算，不可直接使用质谱信号做定量。

4.只比对图谱，缺少关联性桥接试验

即便同系物图谱存在小幅差异，需要通过流变学、体外皮肤闭塞（WVTR）、角质层水合试验，论证该差异不影响制剂关键质量属性、不影响皮肤安全有效性。

5. 缺少辅料批次稳定性数据

仅做单一批次样品，未考察多批次辅料之间同系物分布波动，缺少供应商工艺与质控策略评估，无法支撑辅料内控标准建立。

隽沐外用制剂 Q3 辅料同系物全套研究服务

l 自制制剂与参比制剂基质中辅料同系物对比研究

l 分析方法开发与全套方法学验证；对于专属性、重复性、中间精密度、溶液稳定性、提取回收率等参数进行方法学验证矩阵

l 仪器检测方法，用于组分定性归属检测

l 关联性研究：同系物分布对皮肤作用及制剂关键质量属性评估

l 辅料原料批次稳定性评价

l ICH Q3 风险评估与发补应答支撑

汇总全部试验数据，评估辅料同系物波动来源、对制剂质量 / 安全有效性的风险，拟定辅料入厂内控策略，输出完整风险评估报告，可直接用于 CDE 发补回复申报资料。

针对CDE评审趋势越来越严，企业频繁发补，我们能提供的服务：

1.聚山梨酯 60、液状石蜡、白凡士林、十六醇等乳膏油相基质；支持软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等多种局部起效制剂项目。

2.强极性杂质难保留、手性同系物难以拆分、杂质遇光氧极易降解、样本本底含量低、溶解性差、无紫外信号等等复杂的杂质，可以做到定制合成和分离纯化的研究。

引用文件

[1] 国家药品监督管理局药品审评中心. 局部起效化学仿制药物理化学及结构（Q3）特性研究技术指导原则（征求意见稿）. 2026-01-23.

[2] 国家药品监督管理局药品审评中心. 皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）（2021 年第 23 号通告）. 2021-03-03.