世界阿尔茨海默病日｜解析阿尔茨海默病关键生物标志物研究进展

每年的 9月21日是世界阿尔茨海默病日（World Alzheimer’s Day）。随着阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）研究不断深入，如何更早发现疾病相关变化、追踪病理过程的发展，成为科研领域持续关注的问题。

这也是生物标志物（biomarkers）研究的重要方向。生物标志物是能够反映疾病状态、生物学过程或病理变化的可检测指标。在AD研究中，不同生物标志物对应着不同研究维度：Aβ和Tau反映异常蛋白变化，APOE揭示疾病相关遗传风险，TREM2、GFAP关注神经免疫反应，而NfL则用于观察神经退行性损伤。

从早期围绕淀粉样蛋白沉积展开研究，到如今结合蛋白病理、遗传因素、免疫变化和神经损伤的多维度分析，AD生物标志物研究正在不断拓展我们对疾病机制的认识。

AD生物标志物研究：从风险因素到疾病进程的多维观察

在理解不同AD生物标志物之前，需要认识到这些指标并不是彼此独立的检测对象，而是对应AD发生发展的不同阶段和不同生物学过程。

简单来说，AD研究中的生物标志物主要回答几个问题：

• 哪些因素可能影响疾病发生风险？
       例如APOE等遗传相关因素。

• 大脑中是否已经出现AD相关病理变化？
       例如Aβ和Tau异常。

• 神经系统对这些变化产生了怎样的反应？
       例如TREM2、GFAP反映的神经免疫变化。

• 这些病理过程是否已经造成神经损伤？
       例如NfL所反映的神经退行性改变。

因此，目前AD研究并不是依靠单一指标判断疾病状态，而是结合多个层面的信息进行综合分析。

APOE：从遗传风险角度认识AD易感性

在AD研究中，一个长期受到关注的问题是：为什么不同个体发生AD的风险存在差异？

APOE（Apolipoprotein E）正是在这一背景下被广泛研究的生物标志物之一。APOE参与脂质运输、胆固醇代谢以及脑内稳态维持。其中，APOE ε4（APOE4）被认为是目前最重要的AD遗传风险因素之一。

不过，APOE研究并不仅仅关注遗传风险本身。随着研究深入，科学家发现APOE还可能参与AD病理过程，例如影响Aβ代谢、神经炎症反应以及脑内微环境变化。

目前，APOE相关研究主要关注：

• 不同APOE基因型与AD风险之间的关系；

• APOE如何影响Aβ生成、运输和清除；

• APOE与神经免疫过程之间的联系。

因此，APOE更多回答的是哪些因素可能影响AD发生发展的可能性？而当疾病相关变化开始出现后，研究人员则需要进一步观察大脑内部发生了什么。

Aβ：AD生物标志物研究中的经典起点

在AD生物标志物研究中，Aβ（Amyloid-β）是最早受到关注的关键分子之一。早期研究发现，AD患者脑内存在由Aβ聚集形成的淀粉样斑块（amyloid plaques）。围绕这一病理现象，研究人员进一步探索Aβ如何产生、如何聚集，以及这些变化如何影响神经系统功能。

随着研究深入，科学家逐渐认识到，AD中的Aβ异常并不仅仅表现为斑块形成。对于实验研究而言，更重要的是分析不同形式Aβ的变化，以及这些变化与疾病过程之间的联系。

目前，Aβ相关研究通常关注：

• Aβ42/Aβ40比例变化：用于分析淀粉样蛋白代谢过程中的异常；

• 不同聚集状态的Aβ：探索可溶性寡聚体、纤维化聚集物等形式与神经功能变化之间的关系；

• Aβ产生与清除机制：研究APP加工过程以及相关代谢通路。

但随着AD研究不断推进，研究人员也发现，仅依靠Aβ异常并不能完全解释神经元损伤和认知功能下降。这一问题促使研究进一步转向另一个关键蛋白Tau。

Tau与p-tau217：关注神经元内部发生的变化

如果Aβ研究主要关注异常蛋白是否开始积累，那么Tau研究则进一步关注这些异常变化如何影响神经元内部功能。

Tau是一种参与维持神经元微管稳定性的蛋白。在正常情况下，Tau帮助维持神经元结构和物质运输；而在AD相关病理过程中，Tau可能发生异常磷酸化，导致蛋白结构和功能改变，并形成神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles）。

因此，AD研究中的Tau指标并不仅关注Tau总量，也关注Tau是否发生特定位点的修饰变化。

目前常见的Tau相关生物标志物包括：

其中，p-tau217是近年来AD生物标志物研究中的热点方向之一。

相比检测Tau总水平，针对特定位点磷酸化状态的分析，可以提供更加精细的信息，帮助研究人员观察Tau病理变化与AD进程之间的关系。

这也体现了AD研究的发展趋势：研究重点正在从观察“是否存在异常蛋白”，逐渐转向分析“异常蛋白发生了怎样的变化”。

TREM2与GFAP：AD研究中的神经免疫变化

过去较长时间里，AD研究主要围绕Aβ沉积和Tau异常展开。但近年来越来越多研究发现，脑内免疫细胞和胶质细胞同样参与AD病理过程。

TREM2（Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2） 是神经免疫研究中的重要分子之一。

TREM2主要表达于小胶质细胞（microglia）。小胶质细胞参与脑内环境维持、异常物质清除以及免疫反应调节。

围绕TREM2的研究主要关注：

• 小胶质细胞活化状态变化；

• 神经炎症过程；

• 免疫反应与Aβ、Tau病理之间的联系。

除了TREM2，GFAP（Glial Fibrillary Acidic Protein）也是近年来受到关注的AD相关指标。

GFAP与星形胶质细胞（astrocyte）活化相关，可反映AD过程中胶质细胞反应以及脑内炎症环境变化。

这些研究推动AD研究从传统的蛋白病理分析，进一步扩展到神经免疫调控网络。

NfL：观察AD相关神经损伤

如果Aβ和Tau更多反映疾病相关病理变化，那么研究人员还需要进一步了解：

这些变化最终对神经系统造成了怎样的影响？

NfL（Neurofilament light chain）是一种与神经轴突损伤相关的蛋白，在多种神经退行性疾病研究中受到关注。

在AD研究中，NfL主要用于观察：

• 神经轴突损伤程度；

• 神经退行性变化；

• 疾病进程相关神经损伤。

此外，PSD95、Synaptophysin等突触相关蛋白，也常用于研究AD过程中神经元连接和突触功能变化。

这些指标从疾病结果层面补充了AD生物标志物体系，使研究人员能够更加全面地分析疾病过程。

从单一指标到多维度AD生物标志物体系

目前，AD研究已经逐渐形成多层次的生物标志物分析体系，将不同层面的信息结合起来，才能更加全面地理解AD这一复杂疾病。

从生物标志物研究到实验验证

AntibodySystem围绕AD相关研究方向，提供包括Aβ、Tau/p-tau、APOE、TREM2、GFAP、NfL等靶点在内的抗体、重组蛋白及相关研究工具，支持科研人员开展神经退行性疾病机制研究和生物标志物分析。