综述解读｜PEPPSI 型吡啶配位 NHC‑Pd 预催化剂，空气稳定的 BHA 催化体系

近期，河南工业大学杨亮茹教授团队在《化学学报》发表综述，系统梳理了氮杂环卡宾钯络合物催化Buchwald–Hartwig（BHA）胺化反应的最新研究进展。本篇推文聚焦综述重点介绍的PEPPSI型吡啶配位NHC‑Pd预催化剂，解读其结构特点、性能优势以及在C‑N键构建领域的各类应用。

Pd‑PEPPSI预催化剂通式为[Pd(NHC)(3‑Cl‑py)Cl₂]，由Organ课题组于2006年首次开发。该类催化剂以易解离的3‑氯吡啶作为可调控开关配体：固体状态下吡啶配体稳定钯中心，赋予催化剂优异的空气、水汽稳定性；进入反应体系后吡啶发生解离，释放高活性钯物种。兼顾储存稳定性与催化反应活性的特性，让它在实验室研发与工业化探索中都具备极高的应用价值。

通过对NHC配体骨架进行化学修饰，可以从电子效应、空间位阻两个维度定向调变催化性能，衍生出多款性能差异化的PEPPSI催化剂：

1.      电子效应修饰——氨基取代骨架

在NHC骨架上引入强给电子基团‑NMe₂，借助电子效应与空间效应的协同增益，有效提升催化效率与官能团耐受能力。其中双氨基取代预催化剂33b，能够高效、高选择性完成氯代(杂)芳烃的BHA胺化转化。

2.      柔性大位阻配体——IPent^Cl系列

开发具备可调空间位阻、构象柔性的NHC配体，得到络合物35a [Pd‑PEPPSI‑IPent^Cl]。在NaBHT弱碱温和条件下，可实现(杂)芳基卤化物的高选择性单胺化，兼容多种敏感官能团。

衍生络合物36 [Pd‑PEPPSI‑IPentCl‑o‑picoline]，利用叔丁基酯基团抑制碱引发的消旋副反应，温和条件下即可高收率、高对映选择性合成N‑杂芳基‑α‑氨基酸酯，为手性胺类化合物的制备提供可靠方案。

面对2‑氨基吡啶这类极易造成催化剂中毒失活的底物，35a [Pd‑PEPPSI‑IPent^Cl]依靠分子内氯原子与3‑戊基取代基构建的强空间屏蔽效应，在弱碱环境下规避催化剂中毒问题，拓展了生物活性分子N‑芳基‑2‑氨基吡啶的合成路径。

3.      BIAN‑NHC苊并稠环骨架

基于苊并咪唑‑2‑亚基（BIAN‑NHC）强σ‑给电子稠环骨架，研发出不对称PEPPSI系列络合物37、38。无需严格除氧，在空气氛围中就可以高效催化多种(杂)芳基氯和胺的BHA偶联；络合物38 [Pd‑PEPPSI‑BIAN‑NHC]可在低催化剂负载条件下，实现高位阻芳基氯与大位阻胺的高效偶联。

4.      超大位阻通用型配体IPr^#

在咪唑氮上引入2,4,6‑三(二苯甲基)苯基，得到络合物46 [Pd‑PEPPSI‑IPr^#]。该催化剂底物普适性极强，除Buchwald‑Hartwig胺化之外，在Suzuki‑Miyaura偶联、Murahashi‑Feringa偶联、酮的α‑芳基化等多种交叉偶联反应中，均表现出优异催化活性，现已实现商品化。

5.      强配位杂环底物专用型号IPr*^OMe‑py

针对3‑氨基‑1,2,4‑三唑等带有配位性氨基的棘手杂环底物，络合物48 [Pd‑PEPPSI‑IPr*^OMe‑py]，解决了该类底物BHA胺化的技术痛点，顺利完成与(杂)芳基氯、溴代物的高效C‑N偶联。

除传统均相溶液反应外，PEPPSI催化剂在固载化、机械化学等新型工艺方向同样取得重要进展，为工业化落地提供新思路：

·        聚异丁烯（PIB）负载型络合物51，以正庚烷为反应介质，高效催化氯代芳烃、杂芳烃的BHA反应，依托相选择性溶解特性，简化产物分离，降低钯残留。

·        络合物35b [Pd‑PEPPSI‑IPent]应用于机械化学合成，无溶剂、有氧环境下，以研磨砂作为介质即可开展BHA反应，该工艺已经用于抗抑郁药物伏硫西汀(Vortioxetine)的制备。

在医药研发生产领域，PEPPSI催化剂也展现出不可替代的实用价值。阿斯利康使用络合物35c [Pd‑PEPPSI‑IHeptCl]，催化来那度胺衍生物芳基溴的Buchwald‑Hartwig胺化，成功构筑新型双功能PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）分子，催化效果优于传统膦‑钯催化体系。

参考文献：

徐衍泽, 韩南南, 刁小琼, 袁金伟, 肖咏梅, 杨亮茹*, 屈凌波, 化学学报, 2026, 84, 521.