上海有机所游书力/程远征团队CCS Chem：联萘酚（BINOL）衍生的手性亚膦酰胺配体的新应用

双环[2.1.1]己烷（BCH）是间位取代苯环极具潜力的饱和生物电子等排体，将其引入药物分子能够提升分子sp³碳占比，改善水溶性与代谢稳定性，提升候选药物的成药性；然而，1,3‑二取代手性双环[2.1.1]己烷的高效对映选择性构建仍是合成化学领域一大难题，现有合成方法大多存在底物普适性有限、需要预先制备复杂中间体、对映选择性难以控制等局限。针对这一挑战，最近，上海有机所游书力/程远征团队以易得的烯丙醇与烯丙基硅烷为原料，利用联萘酚（BINOL）衍生的手性亚膦酰胺配体构建的铱催化体系，结合光催化剂 [Ir(dFCF₃ppy)₂(dtbbpy)]PF₆，发展了一锅串联铱催化不对称烯丙基‑烯丙基化与分子内交叉[2+2]光环加成反应，原位构建关键1,5‑二烯中间体，无需分步操作即可高效合成高对映选择性的1,3‑二取代双环 [2.1.1] 己烷类化合物。该反应底物适用范围广，最高收率可达90%，区域选择性大于20:1，对映选择性最高超过99%。机理研究证实1,5‑二烯中间体的生成过程不可逆，负责烯丙基取代的铱‑BINOL 衍生亚膦酰胺‑烯烃配体催化剂不干预后续光环加成步骤，光诱导的[2+2]环加成经历三线态激发态过程，为手性笼状饱和生物电子等排体的合成提供了简洁高效的新策略。

条件筛选

底物拓展

产物转化

机理实验

BINOL 衍生 Carreira 型手性亚膦酰胺‑烯烃配体的亮点：

1. 轴手性骨架，高效手性诱导：以 BINOL 的轴手性作为手性来源，通过亚膦酰胺‑烯烃双齿螯合作用构筑手性 π‑烯丙基铱活性中间体，实现极高的对映选择性，产物对映选择性最高可达 > 99%。

2. P‑烯烃双齿协同配位模式：配体分子同时含有亚膦酰胺磷配位位点与共价连接的碳‑碳双键，磷原子与烯烃双键协同螯合金属铱，独特的配位环境精准调控中间体空间构型，实现 > 20:1 的优秀区域选择性，抑制线性区域异构副产物生成。

3. 可直接使用未活化烯丙醇底物：不需要预先对烯丙醇进行酯化等活化处理，在路易斯酸辅助羟基离去条件下即可参与不对称烯丙基‑烯丙基化，降低底物制备难度，原料易得。

4. 催化功能专一，与光催化正交兼容：形成的铱‑配体复合物仅催化热过程的不对称烯丙基‑烯丙基化反应，不参与后续光驱动 [2+2] 光环加成过程，热催化与光催化互不干扰，实现一锅串联反应，无需分离 1,5‑二烯中间体。

5. 适配一锅串联体系，普适性强：在多组分共存的一锅反应体系中，配体可以和光催化剂、路易斯酸添加剂稳定共存；催化体系对芳环、杂环、卤素、硼酸酯等多种官能团具备良好耐受性，支撑丰富的底物适用范围。