阿尔茨海默病血液标志物新突破：7蛋白联合检测提升晚期Tau病理评估能力

血浆磷酸化tau-217（p-tau217）是目前公认的阿尔茨海默病（AD）血液生物标志物，在识别脑内Aβ病理方面表现优异。然而，对于Aβ阳性患者，若要进一步判断其是否已进入tau蛋白神经原纤维缠结（NFT）的晚期阶段（Braak V-VI期），p-tau217的准确性并不理想。随着抗Aβ单抗药物进入临床，明确患者的tau负荷状态具有直接的临床意义——中低tau负荷者更可能从治疗中获益，而高tau负荷者的受益相对有限。

2026年8月10日发表于JAMA Neurology题为"Plasma Biomarkers for Neocortical Tau Burden"的一项多队列研究，探索了在此需求下的一种改进策略。

研究团队通过高通量血浆蛋白组学，从125种蛋白中筛选出一个包含p-tau217在内的7蛋白组合panel，并在独立验证队列中将其识别晚期tau病理的AUC从0.88提升至0.94，同时将中间风险人群占比减少了14.7%–21.0%。

核心方法：7蛋白panel的构建

研究者利用NULISAseq平台对560名Aβ阳性受试者（涵盖认知正常至痴呆各阶段）的血浆样本进行检测。通过Elastic Net回归筛选和1000次bootstrap稳定性验证，最终确定的7个蛋白为：p-tau217、NPTXR（神经元五聚体受体）、GDNF（胶质细胞源性神经营养因子）、KLK6（激肽释放酶-6）、IL-13（白介素-13）、Aβ40、SFRP1（分泌型卷曲相关蛋白1）。

这7个蛋白涉及多个生物学通路：突触功能（NPTXR）、神经营养支持（GDNF）、炎症反应（IL-13）、血管内皮（KLK6）、Aβ代谢（Aβ40/SFRP1），以及tau磷酸化（p-tau217）。相较于单一蛋白，多维度信息有助于更全面地反映晚期tau病理状态。

验证一：跨队列的独立验证

为检验panel的普适性，研究采用双中心独立验证设计：

• 发现队列（BioFINDER，瑞典）：纳入431人，完成蛋白筛选与模型构建。

• 验证队列（TRIAD，加拿大）：纳入129人，直接应用发现队列确定的7个蛋白（重新拟合系数），不做额外筛选。

两个队列使用不同的tau PET示踪剂（瑞典为1?F-R0948，加拿大为1?F-MK6240），采集与处理流程也未统一。在此条件下，7蛋白panel仍保持了一致的性能提升，说明其反映的是疾病共性的生物学信号。

验证二：诊断性能的量化提升

在主要终点（识别Braak V-VI期 vs 早期）上：

• 发现队列：p-tau217单用AUC为0.86，7蛋白panel提升至0.92（DeLong检验p<0.001）。

• 验证队列：p-tau217单用AUC为0.88，7蛋白panel提升至0.94（p=0.005）。

在临床实用层面，验证队列中panel将落在决策阈值之间的"中间风险"个体减少了14.7%–21.0%。以Youden指数确定的最佳截断值下，panel的灵敏度为0.92、特异度0.85、准确率0.88，均优于p-tau217单用（灵敏度0.66、特异度0.95、准确率0.84）。

验证三：多通路信息的增益价值

在晚期tau病理阶段，p-tau217的浓度增长已趋于平缓，单独依靠它来区分早期与晚期存在信息瓶颈。而NPTXR、GDNF等蛋白在晚期组与早期组之间仍有显著的组间差异（在双队列中均达到统计学意义），提示突触退化和神经营养支持的下降是晚期的重要特征。

7蛋白panel的性能增益主要源于以下信息增量：在p-tau217已经饱和的情况下，其他蛋白反映了tau病理之外或下游的神经退行性过程，组合使用能够弥补单一标志物的动态范围局限。

总结与展望

该研究提供了一个包含7个血浆蛋白的检测组合，在独立队列中验证了其对晚期tau病理的识别能力优于p-tau217单用。其核心价值在于：在保留血液检测便捷性的前提下，通过增加少量蛋白指标，提升了原有单一标志物在特定应用场景（晚期tau分期）中的性能。

在抗Aβ新药进入临床的背景下，这种检测策略可用于临床试验的受试者筛选——将高tau负荷的患者分流，使其避免接受可能获益有限的治疗，同时为中低tau人群的精准入组提供依据。该研究也提示，阿尔茨海默病的血液标志物开发正在从"寻找单一最优指标"转向"多指标联合评估"的方向。

AntibodySystem相关靶点产品

本研究所涉及的7个核心蛋白靶点：p-tau217、NPTXR、GDNF、KLK6、IL-13、Aβ40、SFRP1，AntibodySystem均有相应的科研试剂可供后续验证与机制研究。

NPTXR →

KLK6 →

GDNF →

IL-13 →

SFRP1 →

Tau / p-tau217 →