补体级联启动因子C1s

C1s是补体系统中不可或缺的一种蛋白质，补体C1复合物的组成部分，C1s是经典补体激活途径的启动因子。当C1复合物与与抗原结合的免疫球蛋白（IgG或IgM）复合物相结合时，C1s就会被激活，从而在病原体的表面形成抗原-抗体复合物。由于C1s在各种病理条件下被激活并与炎症、自身免疫和癌症发展相关，它正在成为诊断和治疗多种疾病的信息性生物标志物。

（数据来源 Ye J, et al. Front Immunol. 2022）

C1s的表达分布

C1s在组织水平上，主要表达在肝脏中，细胞水平主要表达在肝细胞、基质细胞、间质细胞、成纤维细胞。

（数据来源 uniprot）

C1s的结构

C1s由688个氨基酸组成的分泌蛋白，由多个结构域构成，包括CUB，EGF，CCP结构域。

CUB结构域：N端包含CUB1和CUB2两个结构域，负责介导C1s与C1q、C1r的相互作用，参与C1复合物的组装，对经典途径的启动至关重要。

EGF样结构域：位于CUB结构域之后，参与蛋白质间的稳定结合，维持C1复合物的整体结构稳定性。

CCP模块：包含两个补体控制蛋白模块CCP1和CCP2，可发挥连接和识别底物的作用，辅助C1s识别补体成分C4和C2等底物。CCP2结构域中的exosite是底物识别关键区域，为选择性抑制剂设计提供了特异性靶向位点，避免干扰其他丝氨酸蛋白酶功能。

（数据来源 Kapferer-Seebacher I, et al. Am J Hum Genet. 2016）

C1s在补体系统中的作用

C1s是补体经典途径启动的核心蛋白酶，在生理状态下，C1s与C1r、C1q形成C1复合物，以酶原形式循环。活化的C1s通过特异性切割C4和C2，驱动下游C3转化酶（C4b2a）的形成，从而放大补体激活信号。C1s是将适应性免疫识别与固有免疫效应（调理吞噬、炎症招募、膜攻击）相衔接的关键枢纽，也是治疗多种补体介导疾病的重要药物靶点。

（数据来源 Hurler L, et al. Front Immunol.2022）

C1s的靶向治疗

Sutimlimab是一种靶向C1s的单克隆抗体，通过结合并抑制C1s选择性地抑制经典CP在初始阶段的激活，而保留了凝集素和替代途径的完整性。2022年2月4日，赛诺菲宣布其补体C1s抗体Sutimlimab获FDA批准，用于治疗冷凝集素病（CAD），商品名为Enjaymo；2024年底，其全球权利转让给Recordati公司。一项名为CADENZA的III期长期扩展研究（Part B）于2024年公布了积极结果，证实了Sutimlimab的持续疗效。

（数据来源 Röth A, et al. Blood. 2022）

Claseprubart（DNTH103）是Dianthus Therapeutics开发的一种潜在的顶级补体抑制剂，用于治疗慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，多灶性运动神经病，重症肌无力。经过设计，具有延长半衰期、增强效力和高选择性，仅针对驱动疾病病理的活性C1s补体蛋白，旨在成为首个可自用频率极低的皮下补体疗法，适用于严重的经典路径驱动自身免疫疾病患者，患者可自用一次，仅每两周一次。

（数据来源 Dianthus Therapeutics官网）

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