Cell综述 | 衰老研究的新框架：为什么“间充质漂移”可能串联起衰老的全部标志？

间充质漂移（MD）指的是细胞在长期压力、损伤和微环境变化中，逐渐丢失原本的身份特征，并获得间充质样性质的过程。它不是细胞类型的突然转换，而是一种缓慢、累积、持续的“身份漂移”。

在组织层面，MD表现为功能性实质细胞减少，间充质样程序增强，细胞外基质不断重塑，组织逐渐变硬并走向纤维化，最终导致器官结构和功能下降。

理解MD最重要的参照物是上皮-间充质转化，也就是EMT。正常情况下，EMT在胚胎发育和组织修复中是短暂且有益的；但在衰老和疾病中，这一程序常常无法及时关闭，使细胞长期停留在一种不稳定的中间状态。

因此，MD并不等同于经典EMT，而是一个更广义的框架。它涵盖了上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、周细胞、巨噬细胞、脂肪细胞、肝星状细胞和血管平滑肌细胞等多种细胞，在衰老和疾病环境中向间充质样状态偏移的过程。

图1.MD 的多样化细胞起源

MD并不局限于某一种细胞。上皮细胞可发生部分EMT，内皮细胞可获得间充质特征，成纤维细胞和周细胞可转化为产生大量细胞外基质的肌成纤维细胞。此外，巨噬细胞、间充质基质细胞、肝星状细胞、脂肪细胞和血管平滑肌细胞等，也可能在衰老或疾病环境中参与MD。

虽然来源不同，这些过程往往汇聚到相似的调控网络上，包括TGF-β、WNT、NOTCH、缺氧反应和炎症因子。这些信号会改变细胞骨架和代谢状态，增强细胞外基质沉积，并诱导促炎、促纤维化因子释放。

更重要的是，MD会形成自我强化循环：炎症可以诱导MD，MD又会放大炎症；组织变硬可以推动MD，MD又会进一步沉积基质、加重组织硬化。正是这种反馈机制，使MD在衰老组织中逐渐固定下来，成为长期存在的病理状态。

首先，基因组不稳定、端粒缩短和表观遗传改变都会削弱细胞身份的稳定性。DNA损伤、端粒功能障碍、DNA甲基化和组蛋白修饰异常，都可能诱导EMT、EndoMT或FMT，使细胞更容易进入间充质样状态。反过来，MD又会加剧复制压力、染色体不稳定和染色质重塑，进一步锁定异常细胞状态。

其次，蛋白稳态丧失、线粒体功能障碍和营养感知失衡，也会推动MD。随着年龄增长，错误折叠蛋白积累、自噬下降、内质网应激增强，线粒体呼吸下降、ROS升高，PI3K-AKT-mTOR和IGF-1等促生长通路过度激活，这些变化都会促进EMT、细胞外基质沉积和纤维化。相反，AMPK、Sirtuins、FOXO等与能量适应和长寿相关的通路，通常具有抑制MD的作用。

最后，细胞衰老与MD之间也存在明显的双向关系。衰老细胞通过SASP分泌炎症因子、趋化因子和基质调节酶，推动周围细胞进入促炎、促纤维化状态；而发生MD的细胞也常伴随衰老特征，共同维持慢性炎症和组织退化。

因此，MD可以把DNA损伤、端粒衰退、表观遗传漂移、蛋白稳态崩溃、线粒体障碍、营养感知异常和细胞衰老串联起来，形成多个衰老标志相互放大的反馈网络。

图2.MD 整合并放大了衰老的主要特征与拮抗性特征

MD不仅改变单个细胞状态，也会重塑整个组织微环境。随着年龄增长，骨髓、肠道、脑、肌肉、皮肤和肺等组织逐渐出现纤维化、炎症化和硬化，WNT、TGF-β、YAP/TAZ、PIEZO等信号发生改变，进而削弱干细胞的自我更新和再生能力。

与此同时，发生MD的细胞会分泌TGF-β、IL-6、TNF-α、趋化因子和基质金属蛋白酶，使周围细胞也进入促炎、促纤维化状态。细胞外基质的改变会进一步放大这一过程：胶原交联增加、弹性蛋白断裂和糖基化终产物积累，使组织变硬；变硬的基质又会通过机械转导继续推动MD。

因此，MD可以把干细胞耗竭、细胞通讯异常、基质硬化、慢性炎症和菌群失调串联起来，解释为什么不同器官在衰老中都会走向相似的纤维化、炎症和功能下降。

图3. MD 促成了综合性特征的显现

但随着年龄增长，DNA损伤、端粒缩短、线粒体障碍、表观遗传漂移、蛋白稳态下降、慢性炎症和基质硬化共同作用，使细胞身份的“山谷”变浅。细胞更容易偏离原本轨道，停留在上皮-间充质混合态或其他漂移状态中。

因此，MD不是一个简单开关，而是一个连续梯度。细胞可能保留部分原有身份，同时获得间充质特征；当这些漂移细胞持续积累，组织就会逐渐出现纤维化、慢性炎症和功能衰退。

如果MD是衰老的汇聚轴，它也可能成为可检测、可干预的靶点。血浆蛋白组显示，随年龄上升的蛋白富集于EMT/MD相关特征；GDF15、CCL11、B2M等循环因子也会随年龄增加。组织层面，单细胞测序、空间组学和病理分析可用于识别发生MD的细胞群。

干预方面，可以尝试阻断TGF-β、WNT/β-catenin等诱导信号，缓解基质硬化，调节细胞衰老和SASP，或增强自噬与蛋白稳态。原文尤其强调部分重编程的潜力：OSKM或化学重编程分子可诱导间充质-上皮转化，也就是MET，从而抑制SNAIL、TWIST、ZEB等间充质程序，使细胞从漂移状态回到更稳定、更年轻的身份状态。

不过，部分重编程仍需解决肿瘤风险、去分化风险、组织特异性和剂量控制等问题。未来，AI辅助建模和筛选可能帮助找到更安全、更精准的MD干预组合。

图5. 靶向MD以恢复组织稳态并减轻衰老特征