国产生命科学期刊 Vita 创刊号近日正式发布，首期封面论文由深圳医学科学院创始院长颜宁院士团队领衔完成。

研究首次解析了人源电压门控钠离子通道 Nav1.7 在开放状态（Open State）下的高分辨率结构，揭示了钠通道快速失活（Fast Inactivation）的关键构象变化，为理解疼痛发生机制及开发新一代精准镇痛药物提供了重要的结构生物学基础。

研究成果发表于 Vita，题为 Open-state structure of veratridine-activated human Nav1.7 reveals the molecular choreography of fast inactivation。

• 首次解析人源 Nav1.7 开放态高分辨率结构。

• 利用天然神经毒素 Veratridine 成功稳定开放构象，实现瞬时状态捕获。

• 揭示 Nav 通道快速失活的关键构象级联机制。

• 为疼痛相关致病突变提供新的结构学解释。

• 为 Nav1.7 靶向镇痛药及结构导向药物设计提供重要理论基础。

电压门控钠离子通道（Voltage-Gated Sodium Channels，Nav）是神经元产生和传导动作电位的核心蛋白，在神经冲动传递、肌肉收缩及感觉信号传导等过程中发挥着不可替代的作用。其中，Nav1.7 是人体痛觉感知最重要的钠离子通道之一，被广泛认为是非阿片类镇痛药研发最具潜力的靶点。

遗传学研究表明，Nav1.7 功能增强可导致持续性疼痛，而功能缺失则会引起先天性无痛症，这一独特的生物学特性使其长期受到基础研究和创新药研发领域的高度关注。

然而，Nav 通道在开放后仅能维持数毫秒，随后便迅速进入失活状态。由于开放态极其短暂且难以稳定捕获，几十年来，科学家始终未能获得其高分辨率结构，这也成为离子通道结构生物学领域的重要挑战。

为了突破这一技术瓶颈，研究团队采用来源于百合科植物的天然生物碱 Veratridine（VTD，藜芦定） 稳定 Nav1.7 的开放构象。

VTD 能优先结合激活态钠离子通道，延缓其快速失活，使原本稍纵即逝的开放状态得以保留。结合冷冻电镜（Cryo-EM）技术，研究人员最终成功解析出两种不同构象，其中一种代表传统失活状态，而另一种则首次展示了具有完整离子传导能力的开放态结构。

进一步的分子动力学模拟证实，该开放态构象能够稳定传导钠离子，为这一结构的功能真实性提供了有力证据。

除了首次获得开放态结构外，本研究还揭示了 Nav 通道如何在开放后迅速关闭。

研究团队提出新的快速失活模型：当 IFM 基序嵌入受体结合区域后，可驱动多个跨膜螺旋发生连续构象变化，最终促使胞内门关闭，从而阻断钠离子流动。这一"构象级联（Molecular Choreography）"过程解释了快速失活发生的分子基础。

值得关注的是，研究还发现，多种与慢性疼痛、癫痫及心律失常相关的致病突变集中分布于这一关键构象调控区域。这些突变可能通过削弱 IFM 与受体之间的相互作用，导致通道异常开放，从而引发持续性异常电流，为相关疾病的机制研究提供了新的结构学解释。

近年来，针对 Nav1.7 的镇痛药研发持续升温，但由于不同功能状态下通道构象差异显著，如何实现更高选择性始终是药物开发面临的重要难题。

此次首次获得人源 Nav1.7 开放态高分辨率结构，不仅填补了该领域的重要空白，也为结构导向药物设计（Structure-Based Drug Design，SBDD）提供了关键模板。未来，这一成果有望推动新一代高选择性 Nav1.7 调节剂的开发，为慢性疼痛、神经系统疾病以及心血管疾病等相关治疗策略提供新的研究方向。

原文链接：https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.01.0003#35

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