血管内皮生长因子受体 VEGFR2

血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）是一种酪氨酸蛋白激酶，又称为胎肝激酶1（FLK-1），激酶插入结构域受体（KDR）。VEGFR2作为VEGFA、VEGFC和VEGFD的细胞表面受体。在调节血管生成、血管发育、血管通透性和胚胎造血中起着至关重要的作用。促进内皮细胞的增殖、存活、迁移和分化。

VEGFR2的表达分布

VEGFR2主要表达在间皮细胞，毛胶质细胞，内皮细胞，脂肪细胞，淋巴内皮细胞中，尤其在代谢活跃或血管新生活跃的组织中表达更高（如肺、心脏、胎盘、视网膜）。

（数据来源 uniprot）

VEGFR2的结构

VEGFR2基因位于染色体位置4q11-12，并编码全长受体的1356个氨基酸，成熟VEGFR-2是一种跨膜糖蛋白，分子量为230 kD。另外两种形式的VEGFR-2是分子量为150 kD的非糖基化形式和分子量为200 kD的中间形式。只有成熟的糖基化形式的VEGFR-2（KDR）能够实现细胞内信号转导。

VEGFR-2由信号肽、一个包括七个Ig样亚域（IgD1-7）的细胞外域（ECD）、跨膜结构域（TMD）、接头结构域（JMD）、一个包括ATP结合域（TKD1）、激酶插入域（KID）和磷酸转移酶域（TKD2）的催化酪氨酸激酶域（TKD）以及一个灵活的C端域（CTD）组成，并包含许多功能位点。不同的结构具有各自的作用。

细胞外域（ECD）：IgD1参与调节受体与配体的结合；而IgD2和IgD3对二聚体VEGF和VEGF 诱导的VEGFR-2二聚化和激活是必需的；IgD2和IgD4可以影响配体的结合速率；IgD5和IgD6可能参与影响受体分子与配体的解离；而IgD7在受体二聚化和调节中起着至关重要的作用。

酪氨酸激酶结构域（TKD）：是VEGFRs中最保守的区域。VEGFR-2的蛋白质激酶核心具有两叶结构，形成两叶之间的活性中心。在细胞内酪氨酸激酶域的N-末端，有一个包含富含甘氨酸（GXGXXG，841-846aa）的ATP磷酸结合环的疏水口袋，位于β-片层结构中。在TKD的C-末端，有一些α-螺旋结构，包括一个催化环（HRDLAARN，1026-1033aa）和一个活化环（A环，1045-1075aa），它们在VEGFR-2的催化特性中起着重要作用。 

（数据来源 Wang X. Front Cell Dev Biol. 2020）

VEGFR2的信号通路和调控

VEGF激活的VEGFR-2同源二聚体。在VEGF与VEGFR-2结合后，激酶域上的关键酪氨酸残基被磷酸化（关键磷酸化位：Y1175，Y951，Y1214），并参与介导下游信号通路。PI3K-AKT-mTOR通路，RAS-RAF-MEK-ERK通路，SRC-FAK通路，p38 MAPK通路。这些细胞内途径通过调节内皮细胞增殖、存活、运动和血管通透性来介导血管生成。在许多恶性肿瘤、视网膜病变、血管和神经系统疾病中，血管生成在其疾病进展中起着至关重要的作用。

（数据来源 Wang X. Front Cell Dev Biol. 2020）

VEGFR2的靶向治疗

Olinvacimab是一种靶向VEGFR2的单克隆抗体，由pharmabcine开发，一种抗血管生成抗体，可以中和VEGF/VEGFR2通路，从而抑制肿瘤生长和转移。它阻止所有VEGFR配体（如VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D）与VEGFR2结合。为了获取生长所需的营养和氧气，肿瘤细胞会释放这些VEGF配体，它们促进血管生成（新血管的形成），从而增强肿瘤血供。Olinvacimab单抗与VEGFR2结合将导致VEGF介导的肿瘤血管生成的抑制。PharmAbcine有多项涉及Olinvacimab的全球临床研究正在进行中。除了在mTNBC（三阴性乳腺癌）中的Olinvacimab和Pembrolizumab联合试验，该试验已于2021年12月首次对患者给药，一项针对Bevacizumab非应答性rGBM（复发性胶质母细胞瘤）患者的Olinvacimab单药研究的2a期临床试验正在美国和澳大利亚的多个地点进行。在mTNBC和rGBM的两个1b期试验中，Olinvacimab和Pembrolizumab的联合治疗已经完成。 

（数据来源 pharmabcine官网）

Pulocimab（AK109）是一种靶向VEGFR2的单克隆抗体，由中山康方开发，目前处于临床3期研究阶段，Pulocimab靶向VEGFR2的胞外结构域（D3-D4），抑制VEGF-A/-C/-D的结合，阻断下游促血管生成信号（如PI3K/AKT、MAPK通路）。NCT05142423是一项Pulocimab联合PD-1抗体（Penpulimab，AK104）晚期实体瘤中安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的开放标签、多中心、Ib/II期临床研究。NCT06341335在一线免疫化疗失败的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者中比较Cadonilimab（AK104）联合Pulocimab（AK109）和紫杉醇与紫杉醇的随机、双盲、3期研究。 

（数据来源 中山康方官网）

Ramucirumab（Cyramza®）是一种全人源化IgG1单克隆抗体，是一种受体拮抗剂，靶向结合于VEGFR2的胞外域，从而阻断血管内皮生长因子配体（VEGF-A，-C，-D）的相互作用，并抑制受体激活。2014年4月21日在美国批准，美国首次批准用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌。

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