轴突导向因子SEMA4D

轴突导向因子4D（SEMA4D）又称为CD100，属于信号蛋白IV亚家族，是PLXNB1和PLXNB2的细胞表面受体，在细胞间信号传导中起重要作用。是一种调节神经发生、免疫调节和血管生成的跨膜糖蛋白。

（数据来源 Jiang J, et al. Front Oncol. 2022）

SEMA4D的表达分布

CD100在多种组织和细胞类型中广泛表达。SEMA4D主要表达在少突胶质细胞，NK细胞，T细胞，单核细胞中，在粒细胞，巨噬细胞，Hofbauer细胞，枯氏细胞，树突细胞中也有少量表达。

（数据来源 uniprot）

SEMA4D的结构和其受体

CD100是一种跨膜糖蛋白，分子量为150 kDa，由862个氨基酸组成。其结构包括三个主要域：一个含有丝氨酸磷酸化位点的细胞质区域、一个跨膜结构域和一个由多个保守的结构基序组成的大的细胞外区域。细胞外区域包含一个SEMA结构域（长度约为500个氨基酸残基），是Semaphorin家族的标志，负责受体结合，以及一个免疫球蛋白（Ig）样结构和保守的PSI结构域。跨膜结构域将细胞外区域锚定在细胞膜中。相对较短的细胞内区域表明它主要通过与其他信号分子的相互作用来传递信号。通过ADAM10和基质金属蛋白酶（MMP2/9）等酶对细胞外区域的蛋白水解切割产生了一个可溶性的120 kDa形式（sCD100），它作为配体介导免疫调节功能。

CD100结合两类主要受体：高亲和力Plexin家族成员（Plexin-B1和Plexin-B2）和低亲和力CD72。

（数据来源 Zhao M, et al. Int J Mol Sci. 2025）

（数据来源 AlphaFold）

SEMA4D在免疫细胞中的作用

CD100在多种免疫细胞中具有不同功能，CD100通过直接机制和间接途径（涉及DC介导的调节）增强T细胞激活。CD100通过与CD72结合促进DC的激活和成熟，并通过与Plexin-B1相互作用抑制其迁移。CD100与CD72的相互作用阻止SHP-1招募到ITIMs，促进B细胞增殖和抗体产生。mCD100与靶细胞上的CD72/Plexin-B1/B2结合增强NK细胞的粘附、脱颗粒（CD107a）和IFN-γ分泌。mCD100与Plexin-B2的相互作用抑制Rac1依赖的ROS生成和NETs的形成。CD100与CD72的相互作用增强了巨噬细胞对寄生虫的吞噬能力，而CD100与Plexin-B2的相互作用下调了CD36的表达并抑制了对oxLDL的摄取。CD100还促进了M2样极化。

（数据来源 Zhao M, et al. Int J Mol Sci. 2025）

SEMA4D在癌症中的信号转导

膜结合型的SEMA4D通过MT1-MMP的切割，变成成可溶形式SEMA4D，后面可能与肿瘤微环境中包括癌细胞、内皮细胞和免疫细胞在内的多种细胞类型表面表达的主要受体PlexinB1结合。酪氨酸激酶受体Met和ErbB2的转活化，以及GTP酶RhoA的激活，从而导致MAPK和Akt效应级联的磷酸化。此外，发现Sema4D介导RhoA磷酸化，这是目前正在研究的侵袭和转移的调节机制。Sema4D/PlexinB1信号通过激活RhoA、MAPK和AKT通路增强了细胞的侵袭性。

（数据来源 Mastrantonio R, et al. Theranostics. 2021） 

SEMA4D的靶向治疗

Pepinemab（VX15/2503）是一种靶向SEMA4D的单克隆抗体，是Vaccinex公司最先进的临床候选药物，目前正在用于头颈部癌症（R/M HNSCC）、亨廷顿病（HD）、阿尔茨海默病（AD）的临床试验中，此外，最近完成的亨廷顿病（HD）和非小细胞肺癌（NSCLC）的2期临床试验也正在进行中。Vaccinex正在积极计划进行HD的3期试验。Pepinemab还具有作为其他癌症及神经退行性疾病（包括多发性硬化症（MS）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和雷特综合症）治疗的未来潜力。

（数据来源 Vaccinex官网）

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