【陌孚医药】DAPTA：CCR5靶向合成肽抑制剂的定义及多领域应用

名称:DAPTA 
品牌: Medlife
CAS号:106362-34-9
货号:PL05800
规格:5mg/价格:¥650.00
规格:10mg/价格:¥1100.00
规格:25mg/价格:¥1999.00
规格:50mg/价格:¥3980.00
规格:100mg/价格:¥5980.00
规格:250mg/价格:¥8520.00
链接:https://www.med-life.cn/product/1282207.html

定义与分子特性

DAPTA是一种人工合成的八肽化合物，其全称为D-Ala1-Peptide T-Amide，是天然Peptide T（PT）的D-构型丙氨酸修饰类似物。Peptide T最初从HIV-1 gp120 V2区序列中鉴定获得，序列为Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr（ASTTTNYT），而DAPTA通过将N端第一位丙氨酸替换为D-构型丙氨酸（D-Ala）并在C端酰胺化修饰得到，最终序列为D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-NH₂，分子量约为865.9 Da，CAS号为106362-34-9。

在理化性质方面，DAPTA为白色至类白色冻干粉末，具有较强的亲水性，易溶于水、PBS缓冲液和稀醋酸溶液，难溶于有机溶剂（如甲醇、乙腈需辅助溶解）。其等电点（pI）约为中性偏酸，在中性pH条件下以两性离子形式存在。DAPTA的D-构型修饰显著增强了其对蛋白水解酶的稳定性，相比天然L-构型肽，其血浆半衰期大幅延长（从数分钟延长至数小时），口服生物利用度也有所改善。该多肽对热相对稳定，但应避免强酸、强碱或氧化性环境，建议以冻干粉形式-20℃避光干燥保存，复溶后溶液分装于-80℃长期保存，避免反复冻融。

作用机制与生物活性

DAPTA的核心药理作用机制源于其对CC趋化因子受体5（CCR5，CD195）的高亲和力拮抗作用。CCR5是G蛋白偶联受体（GPCR）超家族成员，主要表达于T淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞表面，是HIV-1病毒入侵宿主细胞的主要共受体之一（特别是嗜巨噬细胞性M-嗜性病毒株）。DAPTA通过与CCR5的胞外N端及第二胞外环（ECL2）区域结合，诱导受体构象改变，阻断其与自然配体（如CCL3/MIP-1α、CCL4/MIP-1β、CCL5/RANTES）的结合，同时物理性阻碍HIV-1 gp120与CCR5的相互作用。

这种拮抗作用具有多重生物学效应：在抗病毒层面，DAPTA能够有效抑制CCR5嗜性（R5）HIV-1毒株的进入和复制，对CXCR4嗜性（X4）毒株无显著抑制作用，表现出明确的嗜性选择性；在免疫调节层面，DAPTA阻断CCR5介导的趋化信号，抑制免疫细胞的定向迁移和炎症反应，但不完全废除CCR5功能（可能表现为部分拮抗剂或反向激动剂特性）。与化学小分子CCR5拮抗剂（如Maraviroc）相比，DAPTA作为肽类化合物具有更高的受体选择性和更低的脱靶毒性风险，但细胞膜穿透能力相对较弱。

应用领域

1、HIV-1感染机制与抗病毒研究

DAPTA是研究HIV-1细胞进入机制和开发 entry inhibitor 类抗病毒药物的重要工具化合物。在体外抗病毒实验中，DAPTA对R5 HIV-1毒株（如Ba-L、YU-2、SF162）的抑制活性通常在纳摩尔至低微摩尔范围（IC₅₀约1-100 nM），可通过假性病毒颗粒（pseudovirus）进入实验、合胞体形成抑制实验和病毒复制动力学实验进行评估。研究人员利用DAPTA探索CCR5与CD4、gp120的相互作用界面，解析HIV-1共受体使用的分子决定因素，以及研究病毒对CCR5抑制剂的耐药突变（如CCR5 Δ32突变体的自然抗性机制）。在联合抗病毒策略研究中，DAPTA与逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂或融合抑制剂的协同效应为开发多靶点鸡尾酒疗法提供了实验依据。

2、趋化因子受体生物学与GPCR研究

DAPTA是CCR5信号转导和GPCR药理学研究的经典探针。通过竞争性结合实验（如放射性配体结合实验或荧光配体位移实验），DAPTA可用于测定CCR5的表达水平、亲和力常数（Kd约1-10 nM）以及受体占据率。在细胞功能实验中，DAPTA抑制CCL5诱导的钙离子内流、肌醇磷酸积累和细胞迁移，是验证CCR5介导生物效应的阳性对照工具。研究人员利用DAPTA研究CCR5的偏向性信号（biased signaling），即区分G蛋白依赖通路和β-arrestin依赖通路的差异化调控，这对于开发具有更好安全性的偏向性配体具有指导意义。此外，DAPTA也被用于CCR5二聚化、受体脱敏和内吞等细胞生物学过程的研究。

3、神经炎症与神经退行性疾病研究

DAPTA在中枢神经系统疾病研究中展现出独特价值。CCR5在星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元中表达，参与神经炎症、神经损伤和突触可塑性调控。DAPTA能够透过血脑屏障（尽管透过率有限），在帕金森病、阿尔茨海默病和多发性硬化等动物模型中显示出神经保护作用。其机制涉及抑制小胶质细胞活化和促炎因子释放、减少神经元凋亡以及促进神经再生。值得注意的是，近期研究发现CCR5缺失或拮抗可增强学习记忆能力和突触可塑性，DAPTA因此被探索用于认知增强和脑卒中后功能恢复。在这些神经科学应用中，DAPTA的肽类特性使其具有更好的生物相容性和更低的全身免疫抑制风险。

4、肿瘤免疫学与肿瘤微环境研究

DAPTA在肿瘤学研究中具有新兴应用。CCR5在多种肿瘤类型（如乳腺癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤）中高表达，促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）招募、肿瘤干细胞维持和转移灶形成。DAPTA通过阻断CCR5信号，可抑制肿瘤细胞迁移侵袭、减少肿瘤浸润免疫细胞的免疫抑制表型，并增强抗肿瘤免疫应答。在联合肿瘤免疫治疗策略中，DAPTA与免疫检查点抑制剂（如anti-PD-1抗体）或化疗药物的联用显示出协同增效潜力。此外，DAPTA对HIV相关恶性肿瘤（如卡波西肉瘤）的潜在治疗价值也在探索中，这类肿瘤的发生与HIV诱导的免疫功能障碍和慢性炎症密切相关。

5、炎症性疾病与自身免疫病模型

DAPTA的抗炎特性使其成为多种炎症性疾病研究的工具。在类风湿关节炎模型中，DAPTA抑制滑膜细胞增殖和炎性细胞浸润；在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，多发性硬化模型）中，DAPTA减轻疾病严重程度和脱髓鞘病变；在急性肝损伤和肺纤维化模型中，DAPTA通过抑制CCR5阳性炎症细胞招募发挥保护作用。这些研究为开发DAPTA衍生物或类似物用于治疗人类炎症性疾病提供了临床前依据，同时也需注意其免疫抑制可能带来的感染风险。

6、药物递送与肽类工程研究

DAPTA作为合成肽药物的代表，在药物递送技术研究中具有模型价值。研究人员利用DAPTA探索肽类药物的口服递送策略（如纳米乳剂、脂质体、渗透增强剂联用）、长效化修饰（如聚乙二醇化、脂肪酸偶联、多聚体融合）以及靶向递送系统（如结合细胞穿透肽或靶向配体）。DAPTA的D-构型修饰策略也为其他易酶解肽类药物的稳定性改造提供了范例。在结构-活性关系（SAR）研究中，通过丙氨酸扫描、截短修饰和非天然氨基酸替换，可优化DAPTA的受体亲和力、选择性和药代动力学性质。

DAPTA是一种兼具抗病毒活性和免疫调节功能的CCR5靶向合成肽，尤其在HIV进入机制研究、神经炎症调控和肿瘤免疫微环境干预等领域，其高选择性和良好安全性特征使其成为趋化因子受体研究的重要工具分子，同时需在应用中充分考虑其肽类特性和CCR5生物学功能的复杂性，以最大化其科研价值和转化潜力。