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发布人：武汉佰乐博生物技术有限公司
发布日期:2026/1/30 14:26:49
一种只能在"特制"细胞中复制的新型病毒样颗粒，为研究这种致命病毒打开了BSL-2实验室的大门
想象一下，研究一种死亡率高达40%-75%的致命病毒，却只能在全世界寥寥无几的生物安全四级（BSL-4）实验室中进行，这将是怎样一种困境？这正是尼帕病毒（Nipah virus, NiV）研究者们多年来面临的现实。
2024年，中山大学等机构的研究团队在Emerging Microbes & Infections上发表了题为Novel transcription and replication-competent virus-like particles system modelling the Nipah virus life cycle的突破性研究，成功开发了一种转录和复制能力完备的尼帕病毒样颗粒系统（trVLP-NiV），该系统能在普通的BSL-2实验室中安全地模拟尼帕病毒的完整生命周期。
尼帕病毒是一种由蝙蝠传播的人畜共患病原体，自1998年首次在马来西亚暴发以来，几乎每年都在南亚地区引起疫情。2026年1月，印度再次暴发疫情，凸显了这种病毒的持续威胁。
尼帕病毒的高致病性使其被归类为BSL-4病原体，这意味着涉及活病毒的研究只能在最高级别的生物安全实验室中进行，全球此类设施屈指可数。这严重阻碍了针对尼帕病毒的基础研究、药物开发和疫苗测试。
先前，科学家们已经开发了多种替代系统来规避这一限制，包括：
病毒样颗粒：模拟病毒结构，研究进入和组装
假病毒：利用其他病毒载体展示尼帕病毒的表面蛋白
微型基因组：在细胞内模拟病毒的复制和转录过程
然而，这些系统均无法在BSL-2条件下完整模拟尼帕病毒从入侵、复制、组装到释放的整个生命周期。因此，开发一个既安全又能全面模拟病毒行为的工具，成为领域内亟待解决的难题。
研究团队的设计思路非常巧妙：给病毒装上"安全开关"。他们构建的trVLP-NiV删除了病毒基因组中编码核蛋白、磷蛋白和大聚合酶的三个关键基因。这些蛋白是病毒进行自我复制所必需的"核心引擎"。
这样一来，trVLP-NiV就像一个没有引擎的汽车外壳，它拥有病毒的全部结构蛋白，能像真病毒一样识别并进入细胞，但进入后由于缺乏复制必需的蛋白，无法进行任何复制活动。只有在研究者提前用质粒转染、人为表达了N、P、L蛋白的"辅助细胞"中，这个"汽车外壳"才能获得"引擎"，启动完整的复制循环。这个设计从根源上确保了系统的生物安全性。
图1：trVLP-NiV微型基因组设计与病毒样颗粒回收示意图
研究人员通过一系列严谨的实验验证了这个新系统的性能和安全性。他们将trVLP-NiV通过鼻腔接种到仓鼠体内，结果令人放心：仓鼠未出现体重下降、发热或任何临床症状。肺部仅在第1天有轻微、短暂的炎症浸润，病毒RNA在感染7天后即无法检出，证实了该系统的高度安全性。
图2：trVLP-NiV对仓鼠无感染性和致病性实验数据
在表达N、P、L蛋白的293T细胞中，trVLP-NiV成功完成了连续传代。病毒基因组中的报告基因在传至第5代时仍保持稳定，且未发生有害的基因重组。电镜观察也证实，产生的病毒样颗粒具有与野生型尼帕病毒相似的形态。
该系统成功模拟了病毒复制动力学：感染后12至48小时，报告信号急剧增加，病毒RNA的合成水平也呈现同步增长趋势。
验证了系统的可靠性后，研究者展示了它在多个层面的强大应用潜力。他们利用该系统研究了尼帕病毒核蛋白上14个与RNA相互作用的氨基酸位点的功能。结果发现，其中12个与RNA骨架相互作用的位点突变会显著影响病毒复制，而2个与RNA碱基相互作用的位点突变则影响不大。
更有趣的是，某些位点的突变（如T181A、P324A）甚至能大幅提高子代病毒产量，这为未来开发高产量的疫苗平台提供了新思路。
图3：trVLP-NiV系统用于评估核蛋白位点突变对尼帕病毒复制的影响
研究证实，trVLP-NiV系统能准确评估已知抗病毒药物的效果。广谱抗病毒药瑞德西韦和利巴韦林在系统中表现出与使用真病毒实验一致的抑制活性。
同时，该系统对干扰素α/β等宿主天然抗病毒因子，以及针对病毒表面G蛋白和F蛋白的中和抗体都高度敏感，证明了其作为药物和抗体筛选替代模型的可靠性。
图4：trVLP-NiV系统用于评估不同类型抗病毒剂的效果
研究团队利用trVLP-NiV系统，对一个包含100种天然产物的小型化合物库进行了高通量筛选。Z'因子为0.72，表明该筛选体系质量优异。
筛选结果成功"命中"了一个已知化合物——衣霉素。进一步研究表明，衣霉素并不能减少病毒颗粒的产生，而是通过降低子代病毒颗粒的感染能力来发挥抗病毒作用。这为抗尼帕病毒药物研发提供了一个新的候选分子和作用机制。
图5：trVLP-NiV系统用于抗病毒化合物高通量筛选
虽然trVLP-NiV系统为尼帕病毒研究带来了革命性突破，但仍存在一些局限性：
其复制目前依赖于转染了辅助蛋白的细胞，未来需要构建稳定表达这些蛋白的细胞系以简化操作并提高稳定性
虽然动物实验证明其安全性良好，但其作为疫苗候选者的保护效力仍需在BSL-4条件下用真病毒进行最终验证
系统尚未在更多动物模型中进行全面验证，特别是与人类病理更为接近的模型
这项研究开发的trVLP-NiV系统，为尼帕病毒研究提供了一个前所未有的安全、多功能且强大的工具。它不仅解决了在高等级生物安全实验室开展研究的瓶颈，更开启了一系列新的可能性：
基础研究：在BSL-2条件下深入探究病毒与宿主的相互作用、复制机制和致病原理。
药物研发：为高通量筛选抗病毒化合物和评估中和抗体效价提供了一个高效的平台。
疫苗开发：这种具有高度安全性的病毒样颗粒系统本身，也可能成为未来疫苗开发的候选平台。
尼帕病毒核蛋白的晶体结构显示，RNA像一条丝带缠绕在蛋白表面。在这项研究之前，科学家们很难安全、便捷地研究这些关键相互作用如何影响病毒的生命周期。trVLP-NiV系统的建立，如同一把在BSL-2实验室里精心打磨的钥匙，它为解开尼帕病毒的诸多谜团，加速开发挽救生命的医疗对策，打开了一扇全新的大门。
该研究中，研究团队使用AntibodySystem提供的特异性中和抗体成功验证了trVLP-NiV在模拟病毒入侵环节上的可靠性：
面对尼帕病毒不断演化的威胁，将前沿科学洞察迅速转化为有效的研发工具与候选产品至关重要。AntibodySystem深度理解此类研究所揭示的关键靶点与进化规律，致力于为客户提供覆盖尼帕病毒基础研究的全方位产品：
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