2014-2025年天然产物及衍生化合物在临床试验与药物审批中的现状和展望

在医药科研领域，天然产物及其衍生物一直是备受瞩目的焦点，它们为新药研发提供了丰富的灵感与物质基础。今天，普思生物特别为大家带来一场深度解读，聚焦于发表在《Natural Product Reports》上的文章——《Natural product-derived compounds in clinical trials and drug approvals》。这篇文章将带我们一同探索天然产物衍化合物在临床试验与药物审批方面的最新进展与前沿动态。

一、引言

天然产物（NPs）是药物研发的传统基石，从古代草药到吗啡、奎宁等经典药物，应用贯穿医学发展史，20 世纪中叶迎来抗生素研发 “黄金时代”。但 20 世纪后期，合成化学、分子生物学技术兴起及生物制剂崛起，使其核心地位有所下降，但依然是多元研发手段之一。本文基于 2014 年 1 月至 2025 年 6 月全球药物审批数据及截至 2024 年底的临床试验信息，系统分析天然产物衍生（NP-D）药物的发展态势。文中明确天然产物为海洋、陆地植物、微生物等来源的纯小分子化合物（萜类、聚酮类等），排除初级代谢或营养功能分子；相关化合物分为 NP（天然产物）、NP-D（天然产物衍生）、NP-ADC（NP-抗体偶联药） 三类，制造方式含天然分离、半合成、全合成。

二、全球获批的天然产物相关药物

（一）总体概况

2014-2025 年 6 月，全球共批准 58 种天然产物相关药物，包括 45 种 NP/NP-D 新化学实体（NCEs）和 13 种 NP-ADCs。在 2014-2024 年全球获批的 579 种新药（388 种 NCEs、191 种新生物实体 NBEs）中，天然产物相关药物占 9.7%（56 种），其中 NCEs 占 7.6%（44 种），NBEs 中 NP-ADCs 占 6.3%（12 种）。这些药物年批准量波动于 0-8 种，年均 5 种，虽非研发主流，但产出稳定。值得关注的是，中国、印度等国的中小制药企业在天然产物衍生药物首次批准中的占比持续提升，成为核心推动力。

（二）按治疗领域分类

· 抗感染药物：15 种获批，含 11 种抗菌药、2 种抗真菌药、1 种抗病毒药和 1 种抗寄生虫药。抗菌药覆盖四环素类、糖肽类等经典类别，中国获批卡利霉素；抗真菌药有首个 “fungerp” 类伊布拉芬净等；抗病毒药斑蝥素源自中药，抗寄生虫药莫昔克丁由兽用药物重开发。

· 神经系统疾病药物：包括术后镇痛药、精神疾病复方制剂等，2024 年获批的 xanomeline - 曲司氯铵复方制剂源自槟榔碱，经结构优化与复方设计降低不良反应，获批用于精神分裂症。

· 心血管与代谢疾病药物：14 种获批，11 种为 “格列净类” 根皮苷衍生物，用于 2 型糖尿病；另有米加司他（法布里病）、沃拉帕沙（血栓性心血管事件）、铁麦芽酚（缺铁性贫血）等。

· 免疫、炎症及相关疾病药物：涵盖阿片类便秘治疗药、多发性硬化症治疗药等，首创药物他匹莫德（银屑病）、奥马韦洛酮（弗里德赖希共济失调）彰显罕见病治疗价值。

· 抗癌药物：含米哚妥林等首创药物，异补骨脂素源自中药获批用于肝癌；NP-ADCs 表现突出，2014-2024 年获批 12 种，弹头多来自天然产物，通过靶向递送提升疗效、降低毒性。

三、临床试验阶段的核心化合物

截至 2024 年底，125 种独特 NP/NP-D 化合物处于临床试验或注册阶段（合计 129 项试验），覆盖五大领域，肿瘤学（27.1%）和神经系统疾病（25.6%）占比最高。

·感染性疾病：抗菌药结构与机制多样，那非霉素已在印度获批，培西加南提交中国新药申请，新型作用机制化合物（如 Zaloganan、EBC-1013）受关注；抗寄生虫、抗病毒、抗真菌药物均有候选化合物推进，Sabizabulin 在 COVID-19 相关 ARDS 试验中死亡率降低 24.9%。

·神经系统疾病：致幻剂 / 迷幻剂研发复苏，裸盖菇素、LSD 衍生物等推进难治性抑郁症、PTSD 等适应症试验；其他领域有疼痛治疗药、神经退行性疾病药物等，苔藓抑素 1、Buntanetap 等展现潜力。

· 心血管与代谢疾病：延续经典靶点优化，阿帕他酮、荣格列净等推进临床试验，黄连素熊去氧胆酸盐、Vutiglabridin 等探索新机制，覆盖糖尿病、肥胖症、MASH 等适应症。

· 免疫、炎症及相关疾病：基于天然产物抗炎、免疫调节活性优化，Vatiquinone 提交新药申请，Acoltremon 获批干眼症治疗，多款化合物推进罕见病、自身免疫病试验。

· 肿瘤学：植物、微生物与海洋来源化合物丰富，EGCG、plinabulin 等推进实体瘤、血液肿瘤试验；NP-ADCs 成研发热点，46 种处于 II 期及以上阶段，中国企业研发的 SHR-A1904 等展现潜力。

四、新药效团与研发趋势

（一）新药效团发现

33 种新药效团处于临床试验阶段，覆盖肿瘤学、神经系统疾病等领域。仅 PharmaMar 公司的 PM534 为过去 15 年新发现并进入临床试验的药效团，其余多为已知骨架结构修饰产物，新药效团发现面临挑战。

（二）核心研发趋势

· 治疗领域集中化：肿瘤学和神经系统疾病成为核心研发方向，占临床试验化合物的27.1% 和 25.6%，契合两大领域未满足的医疗需求，同时发挥天然产物结构多样性优势。

· 作用机制多元化：除传统的酶抑制、代谢干扰机制外，新增免疫细胞功能调节、生物膜破坏、表观遗传调控因子靶向等新型机制，如Vatiquinone 抑制铁死亡、apabetalone 靶向 BET 蛋白。

· 研发主体转变：中国、印度等国中小制药企业成为主力，大型制药企业参与度下降，与抗感染、罕见病等领域研发投入回报周期长、风险高相关。

· 技术融合创新：半合成和全合成技术解决天然产物供应短缺问题（如苔藓抑素1 通过全合成实现临床试验供应）；ADC 技术与天然产物结合打造精准治疗新范式，拓展其在肿瘤治疗中的应用。

· 老药新用与重新开发：部分早期终止研发的化合物通过适应症拓展或结构优化重返临床试验，如sanfetrinem cilexetil 从呼吸道感染转向结核病治疗，体现天然产物研发韧性。

五、结论与展望

天然产物虽非药物研发核心主导，但仍具持久价值。2014-2025 年，相关药物获批稳定，临床试验覆盖多领域，NP-ADCs 崛起、新机制发现及中小药企参与注入新活力。同时面临新药效团发现放缓、大型药企投入不足、技术门槛高等挑战。未来需加强天然产物分离与机制研究，结合合成生物学、人工智能等新技术，通过外包合作降低研发风险。天然产物作为结构复杂、机制多样的分子库，有望在更多未满足医疗需求领域实现突破，为人类健康提供新治疗选择。