一、骨髓来源细胞的命运抉择：从生理稳态到免疫抑制的转化机制
在正常生理条件下，骨髓来源的细胞处于严格的调控环境中，依其既定分化路径发挥特定的免疫效应，维持机体稳态。这些细胞通过精确的分化与功能表达，在免疫系统中承担各自角色，并协同完成免疫监视、防御及调节等重要生理过程。
然而，在肿瘤微环境等病理条件下，部分骨髓来源细胞可转化为具有显著免疫抑制功能的髓系来源抑制性细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs）。MDSCs通过多重机制参与肿瘤免疫逃逸：一方面，它们可抑制CD8⁺ T细胞、自然杀伤细胞及B细胞的功能，并促进CD4⁺ T细胞向调节性T细胞（Regulatory T cells, Tregs）分化；同时，MDSCs能够进一步分化为肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages, TAMs），共同增强免疫抑制微环境。另一方面，MDSCs还通过促进肿瘤血管新生、诱导上皮-间质转化（Epithelial-mesenchymal transition, EMT）、分泌基质金属蛋白酶以及分化为破骨细胞等方式，助力肿瘤侵袭与转移进程。
MDSCs在肿瘤进展中的多途径作用凸显其在破坏机体抗肿瘤免疫应答中的关键角色。值得深入探讨的是，何种微环境或分子信号导致原本参与稳态维持的骨髓细胞转向促肿瘤发展路径？这一转化过程的机制仍待进一步阐明。
二、MDSC增殖与活化的信号调控网络
MDSC在肿瘤微环境中的异常扩增与功能激活受到多类信号分子的精密调控，其机制主要可归纳为以下两类途径：
图 1 STAT家族调控MDSC的增殖和活化
第一类：肿瘤源性的增殖信号
肿瘤细胞可分泌多种细胞因子及介质，包括环氧合酶-2（COX-2）、前列腺素（PGs）、干细胞因子（SCF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、血管内皮生长因子（VEGF）、IL-6以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等。这些因子主要经由JAK2-STAT3信号通路驱动MDSC的增殖。活化后的STAT3可通过上调MYC、BCL-XL、Cyclin D1等蛋白表达，促进骨髓细胞存活与增殖，同时抑制其正常分化。此外，STAT3亦能上调S100A8/A9的表达，后者通过与其受体结合，进一步阻断骨髓祖细胞分化，促进MDSC的扩增。
在荷瘤状态下，MDSC中STAT3的磷酸化水平显著高于健康个体中的未成熟骨髓细胞。体外实验证实，肿瘤条件培养基可诱导骨髓细胞JAK2与STAT3磷酸化水平升高，并伴随细胞明显增殖。相反，在STAT3条件敲除小鼠或使用STAT3选择性抑制剂的情况下，荷瘤小鼠体内MDSC扩增受到显著抑制，且T细胞免疫应答得以增强。
第二类：免疫与基质微环境介导的活化信号
第二类调控信号主要来源于活化的T细胞及肿瘤基质细胞，包括干扰素-γ（IFN-γ）、Toll样受体（TLR）配体、IL-4、IL-13以及转化生长因子-β（TGF-β）等。这些因子通过激活STAT6、STAT1及NF-κB等多条信号通路，调控MDSC的免疫抑制功能。
具体而言，IL-4或IL-13与IL-4Rα结合后激活STAT6，诱导精氨酸酶-1（Arginase 1）的表达与活性升高；该通路在荷瘤模型中亦可促进TGF-β的分泌。IFN-γ则主要通过STAT1信号途径上调精氨酸酶-1并诱导一氧化氮合酶（iNOS）表达。此外，TLR通过MyD88依赖性信号通路同样可促进精氨酸酶及iNOS的表达，进而增强MDSC的免疫抑制活性。
综上，MDSC在肿瘤微环境中的积累与功能极化受到来自肿瘤细胞、免疫细胞及基质细胞所构成复杂信号网络的精密调控。这一多维度、多通路的调控体系，不仅决定了MDSC的“来源”与形成机制，也深刻影响着其后续的“去向”与功能命运。下文将重点探讨MDSC在肿瘤进展中的分化路径及其对免疫微环境的进一步塑造作用。
三、MDSC的命运抉择：分化路径、凋亡抵抗与功能命运
与生物体系中的其他细胞类似，MDSC在肿瘤微环境中同样面临着关键的命运选择，主要包括存活与分化、或凋亡与清除两条路径。其具体命运受到局部微环境的深刻影响，呈现出高度的可塑性与组织特异性。
图 2 MDSC的命运
MDSC的分化潜能
MDSC具有向多种髓系细胞分化的能力，但其分化方向并非固定，而是随微环境信号变化呈现多元可能。单核型MDSC可分化为巨噬细胞或树突状细胞，而粒细胞型MDSC则倾向于向粒细胞方向分化。研究显示，在不同组织与肿瘤模型中，MDSC的分化路径具有明显差异：
在外周血中，MDSC可分化为巨噬细胞或树突状细胞；
在肿瘤局部，MDSC可分化为CD11cloCD11bhi调节性树突状细胞；
在缺氧且HIF-1α高表达的肿瘤区域，MDSC可进一步分化为肿瘤相关巨噬细胞；
在骨转移模型中，MDSC在NO依赖的机制下分化为破骨细胞，参与骨质溶解；
在肺转移环境中，MDSC可通过KLF4转录因子与Fsp1启动子结合，分化为纤维细胞与肌纤维细胞，促进转移灶形成。此外，IL-4可诱导单核型MDSC分化为纤维细胞，并通过上调IDO表达及促进Treg扩增发挥免疫抑制 作用。
MDSC的凋亡抵抗机制
MDSC在荷瘤个体中能够持续累积，表明其具备抵抗凋亡的能力。已知机制包括：
TNF信号通路上调Caspase-8抑制剂c-FLIP；
Bcl-xL表达增加，从而抑制FasL介导的细胞死亡。
值得注意的是，有研究发现外周血中MDSC的寿命短于成熟髓系细胞，而其凋亡过程可进一步刺激骨髓中MDSC的扩增。该凋亡主要受TRAIL蛋白调控：TRAIL属于TNF家族，可通过死亡受体DR4/DR5诱导细胞凋亡，亦可通过“诱骗”受体DcR1/DcR2保护正常细胞。
四、靶向MDSC的干预策略
为抑制MDSC在肿瘤微环境中的积累及其免疫抑制功能，目前研究主要从以下三个层面设计干预策略：直接清除MDSC、功能灭活MDSC以及抑制其生成或促使其成熟分化。以下分别阐述各类策略的代表性研究进展。
（一）直接清除MDSC
多项研究证实，特定化疗药物可在较低剂量下选择性清除MDSC，同时减轻对T细胞的毒性。在小鼠模型中，吉西他滨可有效清除MDSC，减缓肿瘤进展并延长生存期，同时增强机体免疫应答。顺铂与5-氟尿嘧啶也显示出对MDSC较强的清除能力，有助于增强CD8⁺ T细胞反应。此外，通过上调MDSC表面死亡受体DR5或下调其“诱骗”受体DcR1与DcR2，可诱导MDSC凋亡，进而以CD8⁺ T细胞依赖方式增强抗肿瘤免疫。基于S100A9的多肽-Fc融合蛋白亦在小鼠模型中显示出清除MDSC的效果。
（二）功能灭活MDSC
MDSC的免疫抑制作用主要依赖于活性氧（ROS）与一氧化氮（NO）等效应分子。针对这些关键分子途径进行干预，可有效削弱其抑制功能。
转录因子NRF2在调控抗氧化酶表达、减轻自由基损伤中发挥核心作用。研究发现，合成三萜类化合物可通过上调NRF2，降低MDSC中ROS与NO水平，从而减弱其免疫抑制活性。磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂他达拉非可下调精氨酸酶-1（Arginase-1）与诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达，减少MDSC募集，同时降低调节性T细胞数量并增强抗原特异性CD8⁺ T细胞反应。此外，环氧合酶-2（COX-2）抑制剂可降低免疫抑制性前列腺素E2水平，硝基阿司匹林则可抑制NO生成。
（三）抑制生成或促进分化
该策略旨在阻断MDSC的生成与扩增，或引导其向功能成熟的髓系细胞分化。
STAT3信号通路在MDSC增殖与未成熟状态维持中起关键作用。抑制STAT3可促使MDSC分化为具有免疫原性的树突状细胞。多靶点抑制剂舒尼替尼可通过抑制STAT3、VEGF、c-kit及M-CSF等信号通路，在肾细胞癌患者中有效减少MDSC数量。全反式维甲酸（ATRA）能促进MDSC向树突状细胞分化并增强其免疫调节功能。临床研究显示，ATRA可降低肾癌患者外周血MDSC水平，在肺癌患者中则可增强p53疫苗的疗效。
上述策略从不同层面干预MDSC，为肿瘤免疫治疗提供了多样化的思路与潜在靶点。
五、MDSC细胞因子检测哪个公司提供？
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