酸化S9的应用（上）：传统小分子化药研发

引言

在新药研发这场漫长而昂贵的征程中，超过40%的候选药物因不良的药代动力学（DMPK）性质或未预见的毒性而折戟。其中，肝脏代谢扮演着至关重要的角色——它既可能让药物失效，也可能将其转化为毒物。如何在药物进入人体临床试验前，就精准预测其在肝脏中的命运？#酸化S9#作为体外研究工具之一，正以其独特的设计，成为小分子化药研发中重要的“代谢守门人”。

一、酸化S9

酸化S9是新药研发中一种经过优化的体外代谢研究工具，它通过特定的pH处理，显著提升了其在药物代谢和毒性筛选中的性能和可靠性。

（肝S9试剂  图片来源：齐氏生物）

核心功能：增强II相代谢酶的稳定性与活性

标准S9 fraction（肝组织匀浆后获得的上清液）含有丰富的I相代谢酶（如CYP450）和II相代谢酶（如UGT、SULT）。然而，其中的一些II相酶，特别是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT），在体外中性或碱性条件下活性会迅速下降。

酸化S9针对这一痛点，通过将S9的pH环境调整至约6.5，它能有效稳定UGT等关键II相酶的活性，从而在体外实验中，更真实、更完整地模拟药物在肝脏内经历的 “I相氧化/还原 + II相结合” 的连续代谢过程。

二、核心应用

※ 全面评估代谢稳定性与代谢产物谱

※  提升遗传毒性（Ames试验）检测灵敏度

Ames试验是检测化合物致突变性的国际标准方法，其中添加S9混合物旨在模拟哺乳动物的代谢活化。酸化S9在此领域实现了革命性提升。

· 解决经典难题：

一些强致癌物，如多环芳烃（苯并芘），需要先经I相CYP450代谢，其产物再经UGT介导的II相结合，才能形成最终的DNA反应性致突变物。在标准S9中，由于UGT活性不足，这类化合物极易被漏检，产生假阴性结果。

· 成为行业推荐：

正是基于其敏感性，ICH在其《M7（R1）基因毒性杂质控制指南》中明确认可，使用经过优化（包括酸化处理）的代谢活化系统是确保检测灵敏度的可接受且推荐的做法。

· 降低研发风险：

采用酸化S9进行Ames试验，相当于为药物安全性加装了一道“高灵敏度雷达”，很大程度地避免将有遗传毒性风险的候选药物推向后续研发阶段，从根本上保护患者安全和降低企业后期失败造成的巨额损失。

三、文献支撑

1.  酸化S9的方法学基础与优化

此部分文献确立了酸化处理（pH调节至约6.5）对稳定II相代谢酶（尤其是UGT）活性的关键作用。

2.  在药物代谢稳定性与产物鉴定中的应用

此部分文献支持酸化S9在同时评估I相和II相代谢、鉴定结合代谢物方面的价值。

3.  在遗传毒性（Ames试验）中的应用

此部分文献支持酸化S9在提高Ames试验对某些前致突变物检测灵敏度方面的作用。

总结

当下传统小分子药物研发面临着日益增长的成本与时间压力，而酸化S9作为一种功能增强型体外代谢模型，其核心价值在于构建了一个更贴近体内肝脏环境、可同时开展I相和II相代谢研究的平台。通过提供更全面、更精准的代谢与毒性数据，它能够帮助研发人员更早识别出存在潜在代谢缺陷或毒性风险的候选化合物，进而优化化合物结构以提升代谢稳定性，降低因代谢问题导致后期临床试验失败的风险，最终提高研发效率并削减研发成本。