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发布人：普健生物（武汉）科技有限公司
发布日期:2025/11/25 9:47:52
肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），又称渐冻症或运动神经元病（MND），是一种致命的进行性神经退行性疾病，主要累及上、下运动神经元，导致肌肉无力、萎缩、瘫痪，最终呼吸衰竭。全球发病率约1/3万，年新发病例2–3/10万，平均生存期仅3–5年。约90%为散发性，10%为家族性。几乎所有ALS病例（约97%）的病理金标准是TDP-43蛋白的细胞质异常聚集与核内清除。
Fig 1. 不同国家肌萎缩侧索硬化症（ALS）平均发病年龄
过去十余年，遗传学与病理学研究已明确多个核心致病基因与蛋白。其中，TDP-43蛋白病被公认为几乎所有ALS病例的共同病理特征，而C9ORF72、SOD1、FUS则是最常见的遗传驱动因素。以下表格系统总结了当前公认的四大核心靶点（TDP-43、C9ORF72、SOD1、FUS）的正常功能、在ALS中的病理作用以及主流研究应用，帮助科研人员快速定位关键节点。
TDP-43 蛋白病（TDP-43 proteinopathy）机制深度解读（2025最新共识）
TDP-43（TAR DNA-binding protein 43）是一种主要定位于细胞核的RNA/DNA结合蛋白，正常情况下参与前体mRNA剪接、mRNA运输与稳定性调控、应激颗粒形成及miRNA生物合成等几乎所有RNA代谢环节。
在≈97%的ALS（包括几乎全部散发性病例）和≈50%的额颞叶痴呆（FTD）患者中，均观察到TDP-43的标志性病理：核内功能性TDP-43显著清除 + 胞质异常磷酸化、泛素化、截短（主要为C端25/35 kDa片段）聚集形成包涵体。
核心致病机制（Loss-of-function + Gain-of-toxicity 双重打击）：
核功能丢失（LOF）：TDP-43从核内清除导致其对隐蔽外显子（cryptic exons）的抑制失效，引发数百个基因错误剪接。最具代表性的包括STMN2（导致微管动态失调、轴突再生障碍）和UNC13A（导致突触囊泡释放缺陷）。2024-2025年研究进一步确认，STMN2对TDP-43耗竭更敏感，是早期生物标志物首选。
毒性功能获得（GOF）：胞质异常聚集的磷酸化/截短TDP-43招募正常TDP-43及其他RNA结合蛋白，形成病理性应激颗粒，干扰蛋白质稳态、自噬-溶酶体途径，并促进蛋白病“播种式”扩散。
最新研究亮点（2025）：长读长RNA-seq揭示更多TDP-43依赖隐蔽外显子（如MNAT1、KCNQ2等）；抑制无义介导的mRNA降解（NMD）可暴露更多隐蔽事件；STMN2/UNC13A恢复性ASO在iPSC-运动神经元及人源化小鼠模型中显著改善轴突生长与突触功能。
综上，TDP-43蛋白病是ALS最核心的“共同终末通路”，靶向其核功能恢复、隐蔽外显子阻断或聚集清除已成为最有前景的疾病修饰策略。
治疗学启示：靶向TDP-43蛋白病、C9ORF72重复扩张、SOD1敲低、自噬激活、线粒体保护等仍是当前最有希望的疾病修饰策略。
Fig 2. ALS发病机制整合通路 (doi.org/10.3390/ijms26115240)
当前研发难点：ALS高度异质性导致单一靶点疗法覆盖率低；血脑屏障穿透困难；神经炎症与蛋白病扩散机制尚未完全阐明；缺乏可靠的早期生物标志物用于诊断与疗效评估；临床试验终点敏感性不足，多次导致III期失败。单一机制药物很难带来显著、可重复的临床获益，这也凸显了从多通路、多靶点角度系统研究 ALS 病理网络的重要性。
Fig 3. 2024–2025 ALS主要候选药物研发进程总览
Type 目录号 产品名称
abinScience —— 以高纯度、高活性重组蛋白与超高特异性抗体（含纳米抗体）
abinScience 持续赋能 ALS 机制研究、药物筛选与生物标志物开发，帮助科研人员更快靠近“渐冻”真相，并在帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、多发性硬化等神经退行性疾病领域搭建关键靶点重组蛋白与抗体矩阵。
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