口服PCSK9抑制剂来了！降脂治疗能否进入“吃药时代”？

时间：2025-08-28     作者：博药【转载】

 

导读：如果Enlicitide获批上市，将极大改变现有降脂药物市场格局。

高胆固醇血症是心血管疾病的主要风险因素，PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制剂因强效降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）成为重要治疗手段，但需注射给药，患者依从性低。

 

2025年6月，默沙东宣布全球首款口服PCSK9抑制剂Enlicitide两项III期试验成功，在与现有非他汀类口服降脂药物的头对头试验中脱颖而出，且每日口服一次，市场潜力巨大。如果Enlicitide获批上市，将极大改变现有降脂药物市场格局。

 

PCSK9靶点：降脂治疗的“黄金靶标”

 

自2003年发现以来，PCSK9被证实与胆固醇水平高度相关：缺乏该蛋白的人群低密度脂蛋白（LDL）水平可降低40%，心脏病发病风险更是显著下降88%。这一突破性发现吸引了全球企业积极投入该靶点的药物研发。

 

在机制研究方面，2007年安进公司率先解析出PCSK9的晶体结构，揭示其通过高强度结合低密度脂蛋白受体（LDL-R）调控胆固醇代谢，为后续药物设计奠定了结构基础。2015年，首批PCSK9抑制剂抗体药物Alirocumab和Evolocumab获FDA批准上市，标志着该靶点向临床应用迈出关键一步。

 

目前，靶向PCSK9的降脂药物主要基于两种机制：

 

• 一是阻止PCSK9与LDL-R结合，涵盖抗体、模拟肽及模拟抗体蛋白药物、小分子抑制剂等多种类型。

• 二是抑制PCSK9的表达或干扰其分泌，包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸。

 

图1 PCSK9从发现到药物临床开发的发展过程

资料来源：公开数据

 

市场规模快速扩张，竞争格局趋于激烈

 

目前，国内已批准7款PCSK9抑制剂，包括6款单克隆抗体和1款siRNA疗法，均为注射剂型。作为继他汀类药物之后最具潜力的降脂靶点，PCSK9抑制剂已在临床和商业层面取得显著成功。

 

表1 国内已上市的PCSK9抑制剂

数据来源：药智数据

 

随着获批产品数量持续增加，PCSK9抑制剂市场规模快速扩张。2024年依洛尤单抗、阿利西尤单抗及英克司兰三款药物全球销售额合计达42亿美元，其中依洛尤单抗单品种销售额突破20亿美元。

 

诺华的英克司兰凭借“一针管半年”的长效给药优势，市场表现尤为突出，2024年销售额同比增长112%，达到7.5亿美元；2025年第一季度其销售额继续高速增长，实现2.6亿美元，同比增幅达72%，预计2025年全年销售额有望突破10亿美元大关。

 

图2 2019-2025年Q1 PCSK9抑制剂全球销售额（单位：亿美元）

数据来源：药智数据，公司年报

 

我国药企在PCSK9抑制剂领域表现亮眼，国内已上市的7款药物中有4款为国产产品。其中，恒瑞医药的瑞卡西单抗作为全球唯一获批的超长效PCSK9靶向单抗，其450mg剂量可实现12周给药一次，显著提高了患者依从性。

 

国内百亿降脂市场竞争已进入下半场，随着赛诺菲宣布其PCSK9抑制剂波立达因全球供应问题及心血管管线策略调整退出中国市场，市场格局面临重塑。国产药企凭借价格优势和本土化策略迎来发展机遇，而外资企业则加强市场推广。

 

差异化方向：口服PCSK9抑制剂的研发竞速

 

目前，已上市PCSK9抑制剂和正在临床研发的大多为皮下注射型，使用多有不便。相比于每日口服的他汀类药物，对于患者依从性来说，用药频率较低有优势，注射相比口服劣势，故开发新型口服PCSK9抑制剂成为热点。

 

目前仅有两款口服PCSK9抑制剂进入III期临床阶段，分别为默沙东的环肽类药物Enlicitide和阿斯利康的小分子化药AZD0780，适应症均覆盖动脉粥样硬化性心血管疾病及家族性高胆固醇血症。2025年6月，默沙东宣布Enlicitide在高胆固醇患者中两项三期临床试验的成功结果，详细结果将在未来举行的科学会议上展示。Enlicitide上市申请在即，有望以每日口服的形式，为经过验证的PCSK9机制提供类似抗体的疗效和特异性。

 

其余多数项目已暂停或终止研发，包括西威埃医药的CVI-LM001、诺和诺德的NNC0385-0434，以及上海药物研究所与信立泰分别开发的DC-371739和SAL092等。

 

表2 全球临床在研口服PCSK9抑制剂

数据来源：药智数据

 

默沙东的Enlicitide与阿斯利康的AZD0780虽同属口服PCSK9抑制剂，但二者在结构设计与作用机制上存在本质差异，这也为后续的疗效表现、潜在优势奠定了差异化基础。

 

从作用机制来看，Enlicitide采用环肽结构设计，通过模拟抗体结合域实现对PCSK9的靶向作用，具备高亲和力与特异性；而AZD0780则属于传统小分子化合物，通过直接抑制PCSK9活性发挥降脂功效。

 

在降脂效果方面，这种机制差异直接体现在II期临床数据中：Enlicitide在降脂有效性方面展现出比AZD0780更强的潜力，尤其在综合血脂谱的改善上具有优势；不过AZD0780的数据同样坚实，充分证明了其作为口服小分子药物的临床价值。

 

从潜在优势分析，Enlicitide凭借多肽特性，在稳定性和选择性方面可能更具优势；AZD0780则因小分子特性，在生产成本控制及口服生物利用度优化上更有潜力。

 

两者的终极竞争焦点，将取决于III期心血管结局试验（CVOT）能否证实其对心血管事件风险的显著降低作用，同时最终的生产成本、定价策略及医保政策支持等也将成为影响市场格局的关键因素。

 

表3 默沙东MK-0616 vs 阿斯利康AZD0780 II期试验分析

数据来源：公开数据（点击查看大图）

 

挑战并存：口服PCSK9抑制剂现实很骨感？

 

口服PCSK9抑制剂凭借其口服给药的便捷性，在提高患者依从性方面展现出显著优势，成为降脂治疗领域备受关注的新方向。然而，其发展仍面临严峻挑战。从国际市场来看，即便是已上市的PCSK9单抗注射液，也因定价过高而销售表现不及预期。这类生物药的年治疗费用远高于传统他汀类药物，限制了其在临床的广泛应用。

 

价格是可及性的关键制约因素。目前国内进入医保的PCSK9抑制剂，如依洛尤单抗，经谈判后价格虽已大幅下降，但年治疗费用仍维持在七千元以上。相比之下，带量采购后的他汀类药物（如阿托伐他汀）年费用仅约200元，极具性价比。此外，现有口服小分子药物联合方案（如他汀联用依折麦布等）在强效降脂方面已可达到相近疗效，且成本显著更低，已成为大多数患者的首选治疗策略。

 

表4 现有降血脂类药物降低LDL-C的效果

数据来源：公开数据

 

从降脂效能来看，口服PCSK9抑制剂的确表现突出。默沙东的Enlicitide可实现LDL-C降低60.9%，阿斯利康的AZD0780也可降低50.7%。不过，两者面临的成本问题截然不同。多肽类药物通常存在生物利用度低、合成及制剂工艺复杂等问题，生产成本较高，预计难以形成价格优势。而小分子化药在大规模生产方面具备成本可控的潜力，若能在工艺上取得突破，有望实现更优的经济性。

 

尽管如此，受当前技术限制，口服多肽PCSK9抑制剂因生物利用度较低而需较高剂量，推高了原料及生产成本，预计患者年治疗费用可能仍将超过万元。因此，该类药物未来可能主要适用于他汀无法控制、他汀不耐受或经济条件较好的难治性高胆固醇血症患者。

 

小结

 

口服PCSK9抑制剂无疑为降脂治疗提供了新的可能性，尤其在高依从性需求的患者中具有显著优势。默沙东的Enlicitide与阿斯利康的AZD0780分别代表多肽与小分子两种技术路线，各具特色：Enlicitide降脂效果更强，近期上市可能性更高；AZD0780则凭借小分子的成本潜力，长期可能更具价格竞争力。

 

然而，口服PCSK9抑制剂要想真正走向广大患者，仍面临多重挑战。首先是价格门槛，尤其是多肽类药物的高生产成本难以在短期内下降，医保覆盖和政策支持将成为其市场放量的关键。其次是现有治疗方案的竞争，他汀类药物及其联合方案在疗效和经济性上仍占据主导地位。最后，患者分层与临床定位也需进一步明确，口服PCSK9抑制剂更适合用于传统治疗无效或不耐受的特殊人群。

 

总体而言，口服PCSK9抑制剂有望在细分市场中占据一席之地，但其普及速度将高度依赖成本控制、医保谈判和临床指南的推荐。未来，随着更多临床数据的积累和生产工艺的优化，口服PCSK9抑制剂有望逐步从“高端选择”走向“大众方案”，真正推动降脂治疗进入便捷、高效的“吃药时代”。

 

转载链接：https://news.yaozh.com/archive/45955.html

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