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在现代药物研发的舞台上，融合氮杂环化合物正逐渐成为一颗耀眼的新星。随着科学技术的不断进步，药物的结构和性质也在快速演变。

最近美国亚利桑那大学的一项研究对2013年至2023年间美国FDA批准的小分子药物进行了深入分析，揭示了融合氮杂环化合物在新药研发中的重要性。

本文将为您系统总结这项研究的主要内容，带您走进药物化学的新视野。

 

研究背景

2013年至2023年间，FDA批准了321种新小分子药物，其中82%含有至少一个氮杂环，这一比例相较于过去几十年的59%有了惊人的增长。

此外，每种药物的氮杂环数目也显著增加，大量药物含有两个(33%)、三个(23%)或四个(8%)氮杂环，并且有两个药物含六个氮杂环的结构。

From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655

 

下图是美国FDA批准的独特新小分子药物集中出现的前35个氮杂环，排名前五位的是吡啶，哌啶，吡咯烷，哌嗪和嘧啶。与从FDA成立到2012年12月的前25种氮杂环化合物进行比较，揭示了一些显著变化。

在前五种最常见的氮杂环化合物中，吡啶已经取代了哌啶，成为第一位，后者降至第二位；吡咯烷已经从第五位跃升至与哌啶并列的第二位；哌嗪从第三位降至第四位；而嘧啶则是一个新面孔，跻身第五位，较之前的第十位大幅上升。

From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655

 

融合氮杂环

对2013年到2023年间美国FDA批准的小分子药物中的氮杂环结构分析表明，一个关键的新的显著增长趋势是使用不同类型的融合氮杂环，其中大多数在早期的研究中是不存在的，这一趋势主要受到新批准的抗癌药物的推动。

 

融合氮杂环的优势

融合氮杂环化合物因其在药物中的多功能性和结构多样性而备受青睐。这些化合物不仅增强了药物的效力和选择性，还提高了药物的生物利用度和稳定性。在新批准的药物中，融合氮杂环的出现频率和多样性都有显著提升，尤其是在抗癌领域。

 

融合氮杂环的应用实例

在这项研究中，多个新药的成功案例展示了融合氮杂环化合物的巨大潜力。以下是融合氮杂环在最近十年FDA批准药物中的具体应用：

01 吡咯并嘧啶

共有六种新的吡咯并嘧啶类药物获得批准，所有这些药物都是激酶抑制剂，其中三种用于治疗癌症。

Abrocitinib（2022年1月批准）和Baricitinib（2018年5月批准）分别包含张力性环丁烷和氮杂环丁烷环作为其结构的一部分，其中Abrocitinib用于治疗湿疹，Baricitinib用于治疗类风湿性关节炎。Ritlecitinib（2023年6月批准），其结构中含有活性丙烯酰胺取代基和4-取代的吡咯并嘧啶，与Abrocitinib和Baricitinib类似，用于治疗斑秃（脱发）。

From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655

 

02 吡唑并嘧啶

五种新的含有吡唑并嘧啶的药物已经获得批准，它们都是用于治疗癌症的激酶抑制剂。

值得注意的是，这些吡唑并嘧啶中有三种是吡唑并[3,4-d]嘧啶，另外两种是异构体吡唑并[1,5-a]嘧啶。

其中Larotrectinib是用于治疗实体肿瘤的一种首创新药，它具有两个手性吡咯烷取代基，而快速批准用于治疗非小细胞肺癌药物Repotrectinib最引人注目的地方是其吡唑并嘧啶结构被包含在一个手性大环酰胺中。

From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655

 

03 吡咯并吡啶

吡咯并吡啶是另一种新兴的融合氮杂环类化合物，已有五种新的成员获得批准，其中四种属于吡咯并[2,3-b]吡啶，还有一种是HIV/AIDS药物Fostemsavir（2020年7月批准），属于吡咯并[2,3-c]吡啶类。该类别的两种药物，即抗癌药物Venetoclax（2016年4月批准），用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和急性髓性白血病（AML））以及肽类药物Zilucoplan（2023年10月批准），用于治疗重症肌无力。最后，激酶抑制剂Pexidartinib（2019年8月批准）和Pemigatinib（2020年4月批准）分别用于治疗腱鞘巨细胞肿瘤（TGCT）和胆管癌。

From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655

 

04 吲唑

吲唑是另一种新兴的融合氮杂环，有五个成员被批准，包括Belumosudil，Lenacapavir，Zavegepant，Entrectinib和Niraparib。Entrectinib (2019年8月批准)是一种含吡唑的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌，而Niraparib(2017年3月批准)以聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)为靶点，并被用于治疗卵巢癌。

From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655

 

05 吡唑并吡啶

在此期间，已有三种含吡唑并吡啶的药物获得批准，包括Riociguat和它的去甲基含氟衍生物Vericiguat。Selpercatinib(2020年5月批准)是一种新的富含氮杂环的激酶抑制剂，用于治疗RET基因突变的癌症患者。

From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655

 

未来展望

随着新药的不断涌现，我们可以预见，融合氮杂环化合物将在未来的药物治疗中扮演更加重要的角色。

这些复杂的化学结构不仅为患者带来了新的希望，也为药物化学家提供了新的挑战和机遇。随着对融合氮杂环的深入研究，我们有望开发出更有效、更安全的药物，以应对各种复杂的疾病挑战。

乐研密切跟踪新药研发的最近进展，目前已开发出众多结构新颖的融合氮杂环分子砌块，部分产品展示如下：

乐研官网：乐研试剂 - 化学试剂 医药中间体

1、货号：1697551

6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-羧酸 | 6-Chloro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine | 1505900-70-8 - 乐研试剂

2、货号：1442396

5-乙炔基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 | 5-Ethynyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin | 1207351-15-2 - 乐研试剂

3、货号：1159938

3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醛 | 3H-Imidazo[4,5-b]pyridine-6-carbald | 1022158-38-8 - 乐研试剂

4、货号：1112000

3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基) | 3-Methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 | 1257554-02-1 - 乐研试剂

5、货号：1151086

3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-醇 | 3-Bromopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-o | 1314893-97-4 - 乐研试剂

6、货号：1151004

5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯 | Ethyl 5-chloropyrazolo[1,5-a]pyrimi | 1363405-21-3 - 乐研试剂

7、货号：1155360

6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-胺 | 6-Bromoimidazo[1,2-a]pyrazin-2-amin | 1103861-38-6 - 乐研试剂

8、货号：1110154

8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺 | 8-Chloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyraz | 1314874-80-0 - 乐研试剂

9、货号：1064340

4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧酸 | 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1, | 1029721-02-5 - 乐研试剂

10、货号：1372716

4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯 | Methyl 4,5,6,7-tetrahydro-3h-imidaz | 82523-06-6 - 乐研试剂

11、货号：1257872

6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,2-c]吡啶 | 6-Chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1 | 1403899-44-4 - 乐研试剂

12、货号：1819582

叔-丁基 3-氯-6,8-二氢-5H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-7-羧 | Tert-butyl 3-chloro-6,8-dihydro-5H- | 1402672-42-7 - 乐研试剂

 

 

参考文献

Marshall, C. M.; et al. An Update on the Nitrogen Heterocycle Compositions and Properties of U.S. FDA-Approved Pharmaceuticals (2013–2023). J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655