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手性BTFM-Garphos和DTBM-Garphos配体在不对称反应中的应用

轴手性膦配体在不对称过渡金属催化反应中有着非常重要的作用。Garphos配体是一类重要的配体，具有轴手性联苯双齿膦的特征结构。随着越来越多不对称反应的开发，轴手性膦配体的设计、合成以及应用就成为了不对称催化领域的研究热点。科学家们不懈努力，基于Garphos骨架，从配体的电子性质和空间位阻进行调控，升级改造出一些具有特色的可商品化手性配体，如BTFM-Garphos配体和DTBM-Garphos配体（图1）。它们已经被广泛应用于不对称金属催化和天然产物合成等领域。

图1

2017年中国科学院大连化学物理研究所周永贵课题组成功实现了铱催化的对映选择性杂芳环化合物3-取代吡咯并[1,2-a]吡嗪的直接氢化，合成了一系列光学活性的1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡唑化合物。该反应以[Ir(COD)Cl]₂为催化剂、以(R)-BTFM-Garphos 为配体、H₂(600 psi)、THF作溶剂、60^oC条件下反应24小时，获得了高达98%收率、96%ee的不对称氢化产物。值得说明的是，克级反应仅需0.2mol%的铱催化剂，就能获得93%收率、93%ee的目标产物，体现了该反应的实际应用价值。相关工作发表在Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 2762-2767上（图2）。

图2

2018年日本东京工业大学Mikami团队报道了第一例铜/(R)-BTFM-Garphos催化的氟烷基丙酮酸酯的不对称甲基化反应，以中等到优异的收率、良好到优异的对映选择性合成了具有CF₃, CF₂H, CF₂Br,和n-C_nF_2n+1 (n = 2, 3, 8)基团的α-氟代叔醇产物。手性膦配体中的轴向骨架和磷原子上的取代基对反应的对映选择性有关键影响。但是，这一催化体系应用于三氟烷基酮的不对称甲基化反应时，并没有获得理想的结果（7%的收率、8%的ee）。相关工作发表在Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 576-582上（图3）。

图3

2021年华东师范大学董开武教授开发了一种钯催化的邻碘苯胺与联烯的不对称羰基化Heck反应，高效地构筑了含有氮杂季碳中心的环化产物2,3-二氢-1H -4-喹啉酮。在这一反应中，作者考察评估了包括双齿膦配体、大位阻单膦配体、膦-氮双齿配体、含氮双齿配体以及亚膦酸酯和亚膦酰胺配体在内近三十种不同种类和骨架的经典手性配体，然而这些配体均不能同时兼顾不对称羰基化 Heck 环化反应的收率和对映体选择性。经过不懈的努力，作者采用缓慢滴加邻碘苯胺的进料方式，以及加入可溶性银盐的手段，用(R)-BTFM-Garphos 作为手性配体实现了高对映体选择性的不对称羰基化Heck反应，合成了一系列含有氮杂季碳中心的手性二氢喹啉酮化合物。相关工作发表在Org. Chem. Front. 2021, 8, 1163-1169上（图4）。

图4

2021年中国科学院上海有机化学研究所王晓明课题组与厦门大学黄培强教授合作，采用铱-铜双金属接力催化的方式，实现了惰性酰胺的脱氧不对称炔基化反应。通过金属铱催化酰胺选择性还原和手性炔铜/(R)-BTFM-Garphos捕捉反应中间体相融合，实现了芳基酰胺和端炔的脱氧不对称交叉偶联，合成了一系列具有优异对映选择性的炔丙胺化合物。该反应具有反应条件温和及官能团兼容性良好等优势，在酰胺脱氧不对称合成手性胺的领域具有潜在的应用前景。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 26604-26609上（图5）。

图5

2022年新加坡国立大学葛少中课题组以Co(acac)₂和双膦配体(R)-BTFM-Garphos为催化剂，发展了含氟烷基取代末端烯烃与HBpin的不对称硼氢化反应，能以高达86%的收率、98%的ee获得含氟烷基取代的烷基硼酸酯。产物手性β-CF₃取代的烷基硼酸酯可以很容易地以立体定向的方式转化为各种含有CF₃取代的碳手性中心化合物。这种不对称硼氢化反应为各种含氟烷基取代的手性有机氟化合物的合成提供了广泛的基础。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 15333-15338上（图6）。

图6

2023年中国科技大学顾振华教授开发了一种具有极高活性和立体选择性的二铑/(S)-BTFM-Garphos催化体系，实现了4-号位含有大位阻取代基靛红类化合物的立体选择性加成反应，成功应对了大位阻靛红对映选择性加成困难的挑战。值得说明的是，反应通常在几分钟内即可完成，产物同时具有轴手性和季碳手性中心。作者认为，除了电子效应以外，BTFM-Garphos中的三氟甲基会阻止催化物种发生C-H金属化过程，而是形成金属-羟基物种M6，进而加速后续加成进程。相关工作发表在Org. Lett. 2023, 25, 3281-3286上（图7）。

图7

2024年上海交通大学刘家旺课题组利用光/钯协同催化体系，发展了联杂芳环（类）卤代物与CO₂以及烷基溴化物的串联不对称羧化和原位酯化反应，通过动态动力学不对称转化过程，使用(R)-BTFM-Garphos作为最优配体，成功实现了CO₂参与轴手性酯的高效、高选择性合成。机理研究表明：加入烷基溴原位快速捕获手性羧基阴离子中间体从而生成构象稳定的轴手性酯，是反应取得成功的关键。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202413949上（图8）。

图8

2023年上海交通大学张万斌教授团队基于多重色散相互作用（MADI），开发了一种高效的CuTc/(R)-DTBM-Garphos催化体系，实现了α,β-不饱和环外戊酮的化学选择性不对称氢化反应，底物中只有C=O双键被选择性还原，而底物中烯醇互变形成的C=C双键的速度虽然比C=O双键的氢化速度快，但没有C=C双键被氢化。作者筛选了诸多手性配体，其中使用(R)-DTBM-Garphos作为手性配体获得了最好的结果，得到了一系列手性环外烯丙基戊醇（ee高达96%，转化率高达99%，产率高达99%）。值得说明的是，作者通过DFT计算及其IGMH和EDA分析证明了催化剂和底物之间的多重色散相互作用发挥了关键作用，降低了反应能垒，减少了副反应的发生。相应成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202306380上（图9）。

图9

2024年张万斌教授团队利用MADI的协同促进策略，实现了铜催化邻位溴取代二芳基酮的不对称氢化反应，在筛选的配体中，(R)-DTBM-Garphos提供了最佳的催化结果，获得了一系列手性二芳基醇化合物（ee高达95%，产率高达99%）。通过克级规模制备和产物进一步的转化，包括合成(S)-Neobenodine的关键中间体和商业化药物(R)-Cloperastine，展示了该铜催化体系的实用性。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202416313上（图10）。

图10

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